支气管扩张剂的合理使用.ppt

支气管扩张剂的合理使用 第四军医大学西京医院呼吸内科 吴昌归 概 述 哮喘的主要治疗方法包括：缓解症状和控制发作。 缓解症状的主要措施就是解除支气管痉挛 解痉平喘药种类多，各有特点 合理使用支气管扩张剂，对尽快发挥疗效减轻不良反应非常重要 讨论内容 支气管平滑肌的收缩机制 支气管平滑肌受体分布特点 支气管扩张剂的药理作用、机制及特点 支气管平滑肌的收缩机制 信 号 转 导 通过化学信号分子而实现对细胞的调节及其作用过程 受体的基本类型 （1）生长因子类受体 （2）配体闸门离子通道 （3）G蛋白偶连受体 （4）细胞核受体 G蛋白偶联受体结构特征 一条多肽链带七个越膜疏水区域 其氨基末端朝向细胞外，而羧基末端则朝向细胞内基质 氨基末端带有一些糖基化位点而在细胞基质内的第三个袢和羧基末端有在蛋白激酶作用下发生磷酸化的位点 G蛋白偶联受体的结构 G蛋白的共同特征是： G蛋白的类型和分子组成 分3类：Gs家族、Gi家族、Gq家族 由αβγ等3个不同亚单位构成异聚体 具有结合GTP或GDP的能力和GTP酶的活性。 自身的构象改变可进一步激活效应蛋白，使后者活化。 G蛋白的作用机制 几种第二信使 腺苷酸环化酶信号转导通路 DAG、IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径 膜受体与其相应的配体分子结合后，通过膜上的G蛋白活化PLC，催化细胞膜上的4，5-二磷酸酯酰肌醇（PIP2）分解为两个重要的细胞内第二信使：DAG和IP3 DAG活化蛋白激酶C 脂溶性的DAG与细胞膜结合，活化细胞膜中的蛋白激酶C(PKC)。 激活的蛋白激酶使底物蛋白磷酸化，产生各种生物学变化，包括基因表达的调节。 IP3动员细胞内Ca2+释放 IP3从细胞膜扩散到细胞质，与内质网膜上的IP3受体结合，动员内质网中Ca2＋转移到细胞浆中，提高游离Ca2＋浓度。 　 胞浆中钙离子的作用 已释放的Ca2+ 通过钙诱导性钙释放机制, 进一步促进Ca2+ 释放。此外, 激动剂亦可通过膜上钙通道, 增加Ca2+ 内流。从而引起[Ca2+ ]i 上升。Ca2+ 与钙调蛋白结合后, 激活MLCK, 使肌球蛋白轻链上丝氨酸219 磷酸化, 肌球蛋白A TP酶活性增加, 肌丝滑行, 平滑肌收缩。当细胞内[ Ca2 + ]i 下降、MLCK 失去活性后, 肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）激活，使磷酸化的MLC脱磷酸化,肌球蛋白与肌动蛋白相互脱离,平滑肌松弛 气道平滑肌受体分布特点 β-肾上腺素能受体 目前认为它至少分为三个亚型，β2主要分布在肺脏。不仅存在于气道平滑肌细胞膜上，也存在于其它肺组织细胞如粘膜上皮细胞、血管内皮细胞、II型肺泡上皮细胞和肥大细胞等细胞膜。在平滑肌细胞上的分布密度随着气道分级而逐渐增高，是扩张支气管的主要受体。此外，它还分布于迷走神经节后神经元浆膜上，上调其乙酰胆碱的释放 β2-受体经典信号转导途径 cAMP非依赖途径 有激活钙活化钾离子通道，使平滑肌细胞内钾离子外流，细胞膜电位呈超激化状态，从而舒张平滑肌。 M受体 有5个亚型即M1-M5，其中仅M1-M3受体分布在人和大多数动物的肺内。 气道平滑肌细胞表面MR特点 在气道平滑肌细胞表面M2：M3大约是4：1。M3受体激活导致平滑肌收缩，而M2受体则主要是通过减少细胞内cAMP的积累以抵销β2受体激动剂和其它以cAMP为第二信使的支气管舒张剂的生物效应。 还有研究认为，M2受体可能使钙激活钾离子通失活，逆转β2受体激动剂介导的平滑肌细胞膜超激化过程，从而抵抗其支气管舒张效应。 M2受体也有可能通过与Gi蛋白耦联开放非选择性阳离子通道，允许Ca2+内流增多，诱发收缩反应。但其对支气管平滑肌的直接收缩作用较弱。 MR的作用机制 M1、M3受体均与Gq-蛋白耦联，而M2受体与Gi-蛋白耦联，通过不同信号转导途径发挥调节功能 M受体与β2受体之间也存在相互作用 腺　苷　受　体 分为4个亚型，即A1R、A2aR、A2bR、A3R。 肺内均有分布，它们也均为具有7个跨膜结构区的G-蛋白耦联受体超家族。 A1R和A3R与Gi蛋白耦联，使胞内cAMP减少，导致细胞增殖、释放炎症介质和前炎性细胞因子及支气管收缩。 A2R则与Gs-蛋白耦联，使腺苷酸环化酶活化，胞内cAMP增多，发挥上述相反的生物学效应。 腺　苷　受　体 在正常生理情况下，腺苷通过受体所导致的激活作用与抑制作用处于动态平衡，但在哮喘病理生理状态下，腺苷产生增多，并以刺激损伤作用为主，导致气道炎症、气道高反应性和气道痉挛。 腺　苷　受　体 腺苷引起哮喘气道痉挛的机制为：1、直接作用于气道平滑肌上的AR；2、通过作用于肥大细胞和嗜碱性细胞上的AR，使之释放组织胺，引起气道平滑肌