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前列腺癌发生的几个热点分子机理研究进展 　　作者：李润军 佟 明 作者单位：(辽宁医学院附属第一医院泌尿外科,辽宁 锦州 121001) 　　【关键词】 前列腺癌 　　前列腺癌(PCa)是男性生殖系肿瘤中非常重要的一种，在欧美常见恶性肿瘤中发病率居第二位，而在美国前列腺癌发病率在所有恶性肿瘤中居第一位，死亡率居第二位，仅次于肺癌。据估计，2005年美国将有232090例新发病例,30350例死于前列腺癌[1]。迄今为止,我国前列腺癌发病率仍远低于欧美发达国家, 但随着社会老龄化、人们生活方式的改变以及诊断新技术的应用,我国PCa发病率的增长极为迅速。前列腺癌的发病原因迄今仍不清楚，流行病学研究调查表明,前列腺癌的发生主要与激素、年龄、种族、家族遗传背景、地理位置和饮食等因素有关。前列腺癌从发生到临床表现需要长达十几甚至几十年的时间,而本文就其癌变的形成和发展的几个热点分子机理研究做一介绍。 　　1 雄激素受体(AR) 　　1941年，Huggins和Hodges首先报告了前列腺癌的雄激素依赖性，并采取睾丸切除的方法治疗前列腺癌，取得了比较明显的疗效，Huggins也因此而获得了诺贝尔奖。1971年Schally因合成促性腺激素释放激素类似物(LHRHA),进行药物去势,减少体内的睾酮,再次于前列腺癌研究领域中获得了诺贝尔奖。雄激素对靶器官的作用必须通过AR介导，在前列腺癌组织中，AR介导雄激素促进前列腺癌细胞增殖,AR是重要的调节列腺特异抗原(PSA)表达的因子，可以上调PSA表达[2]。AR信号通路的异常还与良性前列腺增生(BPH ) 、肯尼迪( Kennedydisease) 、男性不孕、雄激素不敏感综合征(A IS)以及男性乳癌等疾病的发生、发展有密切关系[3]。 　　除脾脏外,AR几乎在人类所有组织中都有不同水平的表达。1988年克隆成功的AR是核受体超家族一员，90kDa蛋白，位于Xq1112，ORF ：2730bp，918AA。AR由转录激活区(TA D )、DNA结合区(DBD)和激素激活区(HBD)，又称为配体结合区(LBD)组成，DBD较保守，有2个锌指结构，与DNA结合有关，N 端与雄激素转录激活有关，C端含有铰链区和LBD，与二聚化功能和雄激素结合有关[4]。 　　在没有激素作用下，AR存在于胞质中，并与至少3种热休克蛋白(HSP90，HSP70，HSP56)结合,HSP有稳定AR的作用。血清中的睾酮(testosterone，T)进入细胞后，通常在5Α还原酶的作用下转变为二氢睾酮(DHT)。睾酮及二氢睾酮都能与AR结合，但二氢睾酮具有更高的亲和力(约为睾酮的2～10倍)，因此DHT是胞内与AR结合的主要的雄激素。AR的LBD在与配体雄激素结合后，构象发生转变，引起热休克蛋白的解离，AR穿过核孔进入核中。在核内，AR 在一系列共激活蛋白或共抑制蛋白作用下，以头对头或头对尾的方式形成同源二聚体，识别靶基因上的应答元件并与之结合。AR的结合可引起染色质重构打开启动子的调节区，并募集共转录因子形成转录复合物[5]。氨基末端结构域(NTD)可与多种蛋白结合(共激活子如CBP，共抑制子如SMRT，转录因子如STAT，以及其他调节蛋白如细胞周期蛋白E、D1，pRb等)对靶基因的转录进行调控。 　　AR基因含有8个外显子和7个内含子,其中第1外显子中含有数个DNA重复序列区域,其中最引人关注的是CAG三联保守重复序列, (CAG) n的多态性与疾病的关系是目前研究的热点。AR基因(CAG) n长度与AR的转录调节活性存在负相关性。较短的(CAG) n与低年龄、高侵袭性PCa的发生和复发有一定相关性,具有17个CAG重复基因编码的的AR更能刺激雄激素依赖的PCa上皮细胞的生长[6]。(CAG) n 21可能与BPH的发生有关[7]。雄激素受体基因CAG重复数的不同造成雄激素受体结构与功能的差异,具有结构与功能差异的雄激素受体和雄激素结合后可能介导了不同形式与强度的基因表达变化,并最终导致了BPH或PCa的发生。 　　PCa可能与由遗传背景和后天因素造成的AR信号通路多种异常有关。就遗传背景与发生PCa的危险性而言,研究最多的是AR基因第1外显子( CAG) n和(GGC) n长度与PCa发生的关系。后天的尤其是经抗雄激素治疗,通常会在一段时间后转变为雄激素非依赖性，在这个过程中，目前认为AR通路主要发生了以下改变。首先，AR的激素结合区发生突变或是AR基因的扩增，使AR对雄激素的敏感性提高，使得肾上腺细胞分泌的低浓度水平的雄激素仍可引起应答;其次，AR的突变可能使其可应答于其他甾类激素甚至抗雄激素;第三，AR与共激活子之间的相互作用发生变化，使A