遗传药理学与临床合理用药.docVIP

遗传药理学与临床合理用药（Pharmacogenetics） Institute of Clinical Pharmacology, Medical College of Nangchang University 引言 据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差25倍，t1/2相差10倍，去甲丙咪嗪血药浓度相差35倍，t1/2相差150倍。 引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素（生理、病理、环境），其中前者起决定性作用。 有人用双生子研究表明，安替比林和双香豆素t1/2在同卵双生个体间相差无几，而在异卵双生个体间可相差几倍，且同一个体相隔1~6月重复测定其t1/2相差仅为1.5~8.5%。保泰松、苯妥英钠、去甲替林、异烟肼亦有类似结果。 一、遗传药理学(Pharmacogenetics) 又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。 主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的异常药动学与药效学现象。 发展 很早人们就发现，某些特异质人服用抗疟药等可发生溶血性贫血之类的特殊反应。 1956年，Carson发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由G-6-PD缺乏所致。 1960年，Evans报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分,成为经典研究。 1962年，Kalow发表了《药物遗传学》专著。 1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。 细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研究者发现并作了深入研究。 单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。 随着20世纪90年代人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）的实施。 HGP目前可以预见的应用领域有三个部分：一是疾病基因组学；二是环境基因组学；三就是遗传药理学。 研究内容 遗传变异对药物反应的影响； 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代 动力学和药效动力学的影响； 对药物有无遗传性异常反应的预测； 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗 传学基础； 遗传病的药物和基因治疗。 基本概念 遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。 正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体(autosome)，一对性染色体(sex chromosome)。 储有遗传信息的DNA片段称为基因。一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因(allele)。 基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征，例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。 遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的可见性状。 遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因遗传或多基因遗传实现。 单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不连续曲线分布。 单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。 单基因遗传变异 多基因遗传变异 一个等位基因发生变异 多个非等位基因发生变异 遵循分离律和自由组合律 不遵循 有显、隐性之分 无显、隐性之分 家族性强, 同胞发生率高25~50% 有家族性, 同胞发生率1~10% 不易受环境因素影响 易受环境因素影响 不连续多峰曲线 正态分布 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用底物药物时引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。 细胞色素P450(CYP450)酶 是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功能意义的同工酶有约50种。 其中有三种酶系作用最强：P4