第一章药物结构与生物活性.pptVIP

药物分子的极性表面积 药物分子的极性表面积（polar surfacearea，PSA）：是指药物分子中极性原子表面的总和,极性原子是指氧、氮和与之相连的氢原子。 PSA可作为对药物透膜性的评价指标。 如果化合物的PSA大于140 ?2，该化合物难以透过细胞膜，口服吸收较差；如果化合物的PSA大于90?2，该化合物难以透过血脑屏障。 二、药物的结构对药物活性的影响 药物的化学结构 药物的化学结构都是由一个核心的主要骨架结构（又称母核）和与之相连接的基团或片段（又称为药效团）组成。 母核主要起到连接作用，将各种基团或结构片段组合在一起形成一个药物结构； 各种基团或结构片段起到与药物作用靶标相结合的作用。 药物与受体的键合作用 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。 药物与受体以共价键结合时，形成不可逆复合物，往往产生很强的活性。 在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、电荷转移复合物和疏水作用等。 氨苄西林与青霉素结合蛋白作用示意图 药物的各官能团对药效的影响 烃基：在药物分子中引入烃基，可以增加药物与受体的疏水结合。 卤素：卤素有较强的电负性，会产生电性诱导效应，在药物分子中引入卤素，可影响药物分子的电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用。 羟基、巯基、磺酸基和羧基：引入羟基、巯基和羧基可增加药物分子的水溶性，也会影响药物分子与生物大分子的作用能力。 醚键：醚分子中氧原子具有一定亲水性，碳原子具有亲脂性，使化合物易于通过生物膜，故有利于药物的转运。 氨基和酰胺：含氨基和酰胺的药物能与生物大分子形成氢键，易与受体结合。 酯：酯基的脂溶性增强，容易被吸收和转运，其生物活性也较强。 药物电荷分布对药效的影响 药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，与生物活性有密切关系。如果电荷密度分布正好和其特定受体相匹配，使药物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容易形成复合物而增加活性。 药物的立体异构体对药效的影响 药物基团间的距离对药效的影响 雌二醇 反式己烯雌酚 顺式己烯雌酚 几何异构对药效的影响 多巴胺优势构象 顺式氯普噻吨 反式氯普噻吨 对映异构体对活性的影响 （1）一种对映异构体有活性，而另一种对映异构体则没有活性。如氯霉素； （2）不同的对映异构体具有同类型的活性，但活性强度有显著差别。如：D(－)-异丙肾上腺素的支气管扩张作用为L(＋)-异构体的50～800倍； （3）不同对映异构体可显示出不同类型的生物活性。如：氯胺酮S(+) 具有麻醉作用，而其异构体R(－)则产生恶梦的幻觉副作用。 （4）两个对映异构体显示出相同和相等的生物活性。如抗疟药氯喹（chloroquine）； （5）两种对映异构体产生相反的作用。如多巴酚丁胺(dobutamine)的左旋体可以激动α1受体，产生血管收缩副作用，而其右旋体却拮抗α1受体，所以临床上用消旋体。 构象异构体对活性的影响 药物分子与受体相互作用时，药物与受体互补并结合的构象，称为药效构象（Pharmacophoric conformation）。药效构象不一定是药物的优势构象。 药物异构体与受体的作用可分为以下三种： （1）相同的一种结构，因具有不同构象，可作用于不同受体，产生不同性质的活性。 （2）只有特异性的优势构象才产生最大活性。 （3）等效构象（Conformational equivalence）。又称构象的等效性，是指药物没有相同的骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作用和最广义的相似构象。 三、药物结构对药物转运的影响 药物化学结构对膜转运的影响 各种物质通过生物膜（或细胞膜）的现象称为膜转运。 药物的跨膜转运方式大致可分为三种：被动转运、载体媒介转运和膜动转运。其中，载体媒介转运需要借助生物膜上的转运蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收。 许多组织的生物膜存在特殊的跨膜转运蛋白系统称为转运体(Transporter)。 在胃肠系统存在的与药物吸收相关的转运体 吸收转运体 外排转运体 寡肽转运体（PEPT1，PEPT2） P-糖蛋白（Pgp,MDR1） 有机阴离子转运体（OATP1，OAT1，OAT3） 乳腺癌耐药蛋白（BCRP） 有机阳离子转运体（OCT1） ? 胆酸转运体（NTCP） ? 核苷转运体 ? 维生素转运体 ? 葡萄糖转运体（GLUT1） ? 当药物的结构片段与转运体天然底物相类似时，转运体就可以将药物进行转运；若当药物的结构片段能与转运体的广泛底物结合区域结合，