慢性乙型肝炎治疗失败的处理策略(下).doc

慢性乙型肝炎治疗失败的处理策略(下) 肝脏病学杂志中文版?2014-01-15?发表评论?分享 治疗失败的处理治疗失败的处理在近年来发生了明显的变化。事实上，在出现强效抗病毒药物和病毒学检测手段以后，治疗失败的概念不仅包括经典的病毒学突破，还可以扩展到部分病毒学应答。在任何情况下都应当严格检查治疗依从性，并强调在目前交叉耐药数据（表1）的背景下，根据患者特异HBV Pol DNA 序列的耐药谱来处理耐药的必要性。? 治疗依从性评估? 抗HBV 治疗中依从性良好对维持最大限度抑制HBV 复制非常重要。依从性不佳可导致血清药物浓度明显下降（取决于漏服药物的次数和药物半衰期），并导致病毒载量上升。CHB 患者NA 治疗的依从性研究显示，近40% 的患者未完全依从，明显影响病毒抑制率。ADV 的部分应答也与依从性差有关，当然也与高体重指数等其他药理学参数有关。依从性不佳相关的低水平病毒复制增加了NA 的效力压力，随后会导致耐药风险上升。特异性治疗依从性问卷和血药浓度监测有助于患者的治疗。事实上，HIV 感染者抗病毒治疗的研究已显示，与药物效力与耐药之间的关系类似，依从性和耐药之间也存在一种钟形曲线的关系。来自该研究的数据还提示使用更强效的药物可能使依从性差的患者耐药率降至最低，因为即使依从性水平很低，在接受更强效治疗方案的患者中HIV RNA 可检出率和耐药率也较低。在临床实践中不易评估治疗的依从性。研究显示，与计数药片或电子监测（MEMS）方式相比，基于自我报告的依从性数据可能虚高。教育水平、健康保险类型、文化因素以及药物低报销率均对药物依从性有统计学意义的影响。所有这些数据提示，为改善临床实践中的抗病毒疗效，对患者进行教育和对药物依从性提供临床上的支持十分重要。? 根据交叉耐药调整治疗交叉耐药定义为由于使用某种药物选择产生改变，使得患者对另一种未使用过的药物耐药（见表1）。由某一种NA 选择出的耐药相关突变对同一结构组的其他药物至少在一定程度上耐药，也可以降低另一化学组NA 的敏感性。初治药物的选择和随后的挽救治疗应当以交叉耐药知识为基础，即第二种药物与第一种治疗失败的药物耐药谱不同。这一点尤其重要，因为被先前治疗选择出的耐药突变株会被储存在肝脏的病毒cccDNA 库中。最近还强调了加用交叉耐药谱不同的NA 联合治疗方案的优势，基于病毒耐药途径的交叉耐药谱总结于表1。加药方案的优势还在于提高了耐药屏障和药物效能，降低了耐药发生的可能性。? 耐药的处理依从性良好的患者发生病毒学突破与病毒耐药有关。以往曾经使用过NA 或初治患者基线HBV DNA 水平高、治疗后HBV DNA 水平下降缓慢，以及部分病毒学应答均与耐药相关。对于耐药患者，应当在ALT 升高之前，通过HBV DNA 水平监测（如有可能，还应当检测耐药基因谱）尽早确定；并以此为基础为患者制定最佳的治疗策略。临床和病毒学研究也证实了早期（在病毒载量上升时即刻）调整治疗的益处。一旦出现耐药，应该以抗病毒最有效，同时发生选择性耐药株风险最小的方案开始挽救性治疗。因此，推荐的方案是加用第二种与先前药物不在同一交叉耐药组的药物（即L- 核苷vs 磷酸无环核苷vs D- 环戊烷）。尽管加用一种无交叉耐药的药物以防止MDR 株的出现和提高耐药屏障具有很强的病毒学理论依据，然而基于目前相关的临床短期观察，仍倾向于推荐换用一种高耐药屏障且不产生交叉耐药的药物；这一选择目前正在各国家和国际性指南中积极讨论，并且需要通过长期临床和分子病毒学研究的严格评价，才能对这一关键问题下定论。而且，更换药物的策略不适用于经过多种单药治疗的患者，这类患者应当采用加药联合治疗的策略，以最大限度地降低治疗失败的风险。表1 显示了最常见耐药HBV 变异株的交叉耐药数据。治疗调整应当遵循以下几点原则：（i）LMV 耐药： 加用TDF（ 如无TDF， 加用ADV）；也有指南建议更换为TDF ；但由于高耐药率和低药效，不推荐更换为ADV。（ii）ADV 耐药：推荐更换为TDF（如可行）和加用第二种无交叉耐药的药物。如果以往未使用过LMV，更换为ETV 对ADV 耐药患者也有效。如基因型耐药监测显示rtN236T 替换，考虑LMV 或LdT 联合TDF，或更换为Truvada（TDF 和FTC 的复合制剂）；另一方面，如患者先前未使用过LMV，也可更换为ETV。如果存在rtA181V/T 替换， 无论是否合并rtN236T， 均推荐ETV 联合ADV 治疗，或更换为TDF 联合ETV，如患者既往未使用过LMV，也可考虑更换为ETV。（iii）LdT 耐药：推荐加用TDF（如无TDF，可加用ADV）；有些指南中也推荐更换为TDF ；但由于高耐药率和低药效，不推荐更换为ADV。（iv）ETV 耐药：推荐加用TDF。（v）TDF