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综述：年产10000吨喹诺酮的生产工艺设计 学 院 ：船山学院 姓 名 ：雷林 专业班级：制药工程2009级01班 学 号：20099570115 指导老师：刘慧君（教授） 摘要：概述喹诺酮药物的多种形式及其抗菌机制；喹诺酮药物的多种合成路线，以诺氟沙星为例，为了在诺氟沙星的合成路线上寻求更好的路线，在原有的基础上进行改进，进而取得最高收益。 关键字：喹诺酮 合成路线 诺氟沙星 一：喹诺酮的发现及其发展 自从1962 年美国首先发现第一个喹诺酮类药物萘啶酸以来, 该类药物经历了40 多年的发展, 现已发展到第四代。(1) 5.1.1 第一代( 1962 年合成) 代表药物: 萘啶酸。特点: 抗菌谱窄, 仅对大肠杆菌、痢疾杆菌和变形杆菌等少数革兰阴性杆菌有效, 仅用于敏感菌所致的泌尿系统感染, 因疗效差、副作用大, 现已少用。 5.1.2 第二代( 1974 年合成) 代表药物: 吡哌酸。特点: 抗菌谱有所扩大, 抗菌活性提高, 但对革兰阳性菌无抗菌作用, 不良反应减少; 用于泌尿系统感染和肠道感染。 5.1.3 第三代( 1980 年以后问世) 又称氟喹诺酮类。代表药物: 诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、托氟沙星等。 特点: ①抗菌谱扩大, 抗药活性增强。对革兰阴性杆菌包括假单胞菌有良好的抗菌作用。对革兰阳性球菌也有较好的抗菌活性, 对某些非典型病原体也有作用; 某些品种对结核分支杆菌也有作用; ②口服吸收好, 组织分布广、毒性小; ③可用于敏感菌引起的各种感染。 5.1.4 第四代( 上世纪90年代后期上世) 代表药物: 加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、帕珠沙星、曲伐沙星、格帕沙星、克林沙星 。 特点: ①抗菌谱广, 既保留了前3代抗革兰阴性菌活性的特点, 又明显增强了抗革兰阳性菌的活性特点, 提高了对厌氧菌的抗菌活性, 对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强的作用; ②药动学特点更趋良好, 与第三代相比吸收快, 体内分布广, 血浆半衰期较长, 可1 日1次给药, 服用方便,适合老年人应用; 2。作用机制(2) 氟喹诺酮通过抑制细菌拓扑异构酶Ⅱ (又称DNA促旋酶)和拓扑异构酶Ⅳ而显示其抗菌作用。DNA促旋酶是细菌DNA的复制、转录和修复所必需的酶。拓扑异构酶IV负责革兰阳性菌细胞分裂期间所形成的子代DNA链的分离。对不同细菌的渗透力以及与DNA促旋酶的结合力是决定氟喹诺酮抗菌谱的重要因素。DNA 促旋酶是由A2 和B2二部分组成的四聚体,其中A亚基负责DNA 染色体的断裂和重接,B亚基则负责ATP水解过程中能量转移。喹诺酮是通过抑制双链DNA三元复合物而快速杀死细菌。 3。理化性质和药动学 若干氟喹诺酮的药动学性质列于表1 4。合成方法(3) 现介绍几个有代表意义常见的喹诺酮的合成方法 4.1　7-(2-苯并噻唑基)和7-( 2-苯并恶唑基)喹诺酮类化合物 如下图所示,以1 -( 2-氟苯甲酸)为原料,经硝化、还原得2 ( 2-氟252氨基苯甲酸) ,然后在多聚磷酸( PPA)催化下与2-巯基(或羟基)苯胺反应先引入苯并噻唑基或苯并恶唑基得关键中间体3,再与乙氧甲叉丙二酸二乙酯缩合生成环合底物,接着在二苯醚中加热,发生Gould-Jacobs环合反应形成取代的喹诺酮类衍生物4,最后经N-1位烷基化和水解即得目标物5。此路线的关键之处在于中间体3的成功合成。 4.2 　1, 42苯并噻嗪-2-羧酸-1-氧化物 以6 (2-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基) -5-氟苯胺)为原料,经重氮化后与巯基乙酸甲酯发生Sandmeyer反应,生成关键中间体硫醚7,再经氧化得亚砜8, 后者与二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMF2DMA)缩合后再与环丙胺发生胺化反应,即得环化底物9。9在碱性条件下发生分子内亲核取代反应而环合,接着水解即得目标物10。尽管此目标物的活性不如人愿,但是它在氟喹诺酮的合成化学和构效关系研究中且占有一席之地，并阐述了卤代物与胺类化合物发生的亲核取代反应在有机化学。 4.3 　1-氮杂环丙基喹诺酮衍生物 如下图所示,以11为原料,在N1 位先引入氨基得12后再与N-甲基哌嗪缩合生成中间体13,然后在四醋酸铅催化下与取代乙烯发生插稀反应,得到1-(1-氮杂环丙基)喹诺酮衍生物,接着酯水解即得目标物14。 4.4 　1-双环[1.1.1 ]戊烷基喹诺酮衍生物 该系列化合物的合成关键是1-氨基双环[ 1.1.1 ]戊烷的合成。如下图所示,以15(2-氯甲基烯丙基氯)为原料,在NaOH-H2O-CH2Cl2体系中,在丁基二乙基氯化铵的催化下,与三溴