肝星形细胞与肝纤维化的研究进展.doc

肝星形细胞与肝纤维化的研究进展 　　作者：王宏宾,樊海宁,综述,邓勇,审校　　作者单位：青海大学附属医院 　　【关键词】 肝纤维化 　　肝纤维化(Hepatic fibrosis,HF)是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，是所有慢性肝病的共同病理基础。正常肝脏细胞含有肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞、肝星形细胞(HSC)。在病毒性肝炎、铁铜代谢异常、自身免疫疾病等因素作用下，相关细胞分泌多种细胞因子，如转化生长因子(transforming growth factor，TGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF )、肿瘤坏死因子 -Α( tumor necrosis factorΑ，TNF-Α)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等，这些细胞因子首先与 HSC膜上受体结合 ，然后通过不同或相同的胞内信号转导系统(JNK/MAPK信号通路、JAK/STAT通路、TGF-Β和PDGF介导的信号转导通路等)传递，在某些转录因子的作用下，转导信号入核，从而启动 DNA复制、转录及翻译表达过程，实现 HSC活化、增殖、转型并分泌细胞外基质(ECM)，最终导致肝纤维化的发生[1，2，3]。其特点表现为：以胶原蛋白为主的细胞外基质各成分合成增多，降解相对不足，过多沉积在肝内。肝纤维化进一步发展引起肝小叶改建、假小叶和结节形成，最终致肝硬化。Safadi等[4] 研究表明肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。目前，学者们普遍认为HSC是肝脏合成ECM 的主要细胞[5]，HSC的活化与增殖是肝纤维化形成的中心环节[6，7]，该环节包括细胞增生并合成 ECM、释放胶原酶及其抑制物等过程。 　　1 HSC的一般性质和功能[8] 　　1876年德国Von Kupffer首次描述星形细胞，肝星形细胞又称肝贮脂细胞(fat-storing cells，FSCs)、脂细胞(1ipocyte)、维生素A贮存细胞(vitaminA-storing cells)、窦周细胞(pericyte)和伊东细胞(Ito cel1)等，是肝脏的一种非实质细胞，位于肝窦内皮细胞与肝细胞之间的窦周间隙(Disse间隙)内。正常情况下，HSC约占肝细胞总数的8%～13%，占非实质细胞的33%。其形态不规则，胞体呈卵圆形或不规则形，常伸出数个树枝状突起包围窦壁，其星形伪足包绕5～6个肝细胞，因此得名为肝星形细胞。HSC胞质内有 1～14个直径为 1 Μm ～2Μm的富含维生素 A和三酰甘油的脂滴。 　　正常情况下，HSC具有以下生理功能：1) 储存脂肪，为肝细胞提供能源;2) 储存和代谢维生素A，储存体内80%左右的维生素A，对体内维生素A的稳定起着重要调节作用;3) 合成和分泌胶原、蛋白多糖、中间丝、结蛋白 、细胞因子和生长因子等成分;4)合成基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)及其组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP);5) 调节肝窦内微循环。 　　2 HSC的活化 　　正常情况下HSC处于静止状态。在各种肝损伤因素刺激下，HSC可经历从静止HSC到具有增殖性、成纤维性和收缩性的肌成纤维样细胞(MF)的转化过程。当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时，邻近的细胞如肝细胞、库普弗细胞、窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用可分泌多种细胞因子，如TNF-Α、TGF-Β、IGF-1 (胰岛素生长因子)、HGF (肝细胞生长因子)、PDGF、ET-1 (内皮素-1)等。使HSC出现肌成纤维母细胞样表型转化，激活并导致细胞增殖、ECM合成增加。激活后的HSC可自分泌TGF、PDGF、ET等细胞因子使活化得以持续，此时即使除去原发因素，其纤维化过程仍会持续。 　　细胞因子、炎症介质、ECM成分、过氧化物、乙醛等与相应HSC膜受体结合，激活效应细胞内信号传递分子，最终导致基因表达所发生的变化是多条细胞内信号传导通路控制的结果。其中促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)是近年来发现的一类特殊的细胞信号传导蛋白。经上游激酶作用后发生苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化而激活[6，9] , MAPK信号传导通路被认为是许多信号通路的共同通道，其活化与HSC的增殖密切相关。PDGF是HSC最强烈的有丝分裂原,通过PDGF受体酪氨酸激酶介导的信号细胞传导作用促进HSC增殖。瘦素(Leptin)能通过激活JAK/STAT通路及H2O2依赖的ERK1/2通路激活