第43章人工合成抗菌药.pptVIP

人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs 喹诺酮类抗菌药(quinolones) 磺胺类抗菌药(sulfonamides) 其他合成类抗菌药(others) 第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolones 学习要求 掌握氟喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用、不良反应、用药注意。 熟悉各代喹诺酮类药物的药理学特性及常用氟喹诺酮类药物的主要特点。 熟悉细菌对喹诺酮类药物产生耐药性的机制。 一、概述 喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。 【发展概况与分代】 分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类) 各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2 【构效关系】 基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。 【构效关系】 C6引入氟； N1引入环丙基； C7引入哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟； C8引入氯或氟； 甲氧基取代C8氟或氯 【构效关系】 C6引入氟→抗菌活性↑ 5-100倍,与gyrase的 亲和性↑2-17倍， 如全部氟喹诺酮类。 N1引入环丙基→抗菌活性↑， 对衣原体、支原体作用↑,如环丙沙星 等。 C7引入哌嗪环→抗铜绿、金葡↑,如诺氟,环丙 【构效关系】 C7引入甲基哌嗪环→口服F↑, 穿透力↑,如氧氟、左氧氟。 C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟→ 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌谱及抗菌活性↑，如洛美-、氟罗-。 C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反应↑,如洛美沙星 甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反应↓,如莫西沙星。 【Mechanism of Action】 important 1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV 【Mechanism of Action】 important 2.其他可能机制: （1）抑制细菌RNA及蛋白质合成； （2）诱导菌体DNA错误复制； （3）抗菌后效应（PAE）。 （4）新近研究发现： 新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB DNA回旋酶的作用 DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。 DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点 问 题