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Aurora激酶与人类肿瘤的相关性研究 王 东，姜立新，陈 剑，郑海涛 摘要 Aurora激酶参与调节中心体、微管功能，保证染色体精确分离和有效的胞浆分裂，通常在G2/M期达到高峰，调节细胞周期中G2/M转换，研究发现Aurora激酶过表达破坏了细胞G2/M检查点的功能，导致细胞周期无法阻滞在G2/M期，从而在DNA损伤的情况下继续进行分裂，发生恶性转换。据报道，Aurora激酶家族参与多种生物学进程，在多中实体瘤中过表达。 关键词 Aurora激酶；肿瘤；细胞周期；相关性研究 Aurora是一类丝/苏氨酸蛋白激酶家族，包括Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C，在细胞有丝分裂过程中发挥重要作用。其中Aurora-A定位于中心体和纺锤体，参与中心体的成熟、分离和纺锤体形成；Aurora-B参与染色体调节、分离，在纺锤体检查点和胞质分裂中起作用；Aurora-C和Aurora-B共同参与哺乳动物有丝分裂染色体分离和胞质分裂。Aurora激酶高表达可引起中心体异常扩增，异倍体产生，细胞转化以及肿瘤形成。随着分子生物学的发展，从分子水平理解细胞分裂的机制能阐明恶性肿瘤发生发展的分子机制，为肿瘤的诊断和治疗提供新思路和新途径[1]。 1.Aurora激酶的结构 Aurora激酶是进化上相对保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，它们具有相似的催化结构域和长度可变的N末端防守侧翼[2]。Aurora-A是其中一个重要的成员，最早从乳腺癌组织中检测到，Aurora-A的编码基因位于20q13.2，其cDNA全长为1209kb，有9个外显子，编码403个氨基酸组成的丝/苏氨酸激酶。Aurora-A在中心体的复制、分离和成熟以及纺锤体的形成发挥着重要作用。Aurora-A激酶的活性调节是通过磷酸化和分解实现的，其中TPX2、PP1(蛋白磷酸酶1)、1-2（人类磷酸酶抑制剂）和Ajub等作用于Aurora-A的磷酸化位点参与Aurora-A激酶的磷酸化和去磷酸化，Aurora-A激酶的活性只在G2期向M期过渡时明显增强。在细胞有丝分裂结束时Aurora-A被降解在体外，通过泛素化-蛋白酶小体蛋白分解途径进行降解，这一途径由APC/C诱发，cdh1通过Aurora-A的C端破坏盒和N端A-box发挥作用。 Aurora-B的激酶活性在有丝分裂中后期达到最高，是一种染色体乘客蛋白（Chromosome Passenger Complex， CPC），CPC是由Aurora-B激酶、着丝粒中心蛋白（INCENP）、和存活素（survivin）等蛋白分子组成的复合物，其中INCENP是复合体的骨架，Survivin和Aurora-B分别与INCENP的N端和C端直接结合，这些蛋白组分在物种中具有高度的保守性[3-4]。有丝分裂早期Aurora-B定位于染色体着丝粒区域，分裂后期从着丝粒移至嵌入纺锤体赤道板的微管，最终在中间体聚集。Aurora-B有调节动粒的功能是纠正染色体排列和分离、调整纺锤体检查点功能和胞质分裂所必需的。Aurora-B通过一种蛋白酶体依赖的方式与HCS结合实现降解。Aurora-C只有在哺乳动物中被发现，从有丝分裂后期到末期定位于中心体，是一种新颖的染色体乘客蛋白，其功能与Aurora-B相互弥补，以满足细胞有丝分裂进程的需要。 2.Aurora激酶与肿瘤 Aurora-A激酶定位于20q13.2，该区在许多肿瘤组织中存在扩增，研究发现Aurora-AmRNA和蛋白水平在乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、膀胱癌、及胰腺癌等多种人类恶性肿瘤中呈高表达。最近，邹丽娟[5]等报道Aurora-A基因的过表达与肺癌的发生有相关性，采用RT-PCR方法检测Aurora-AmRNA的表达水平；western与免疫组化（SP）方法观察Aurora-A蛋白水平的表达。结果发现肿瘤组织中Aurora-AmRNA和蛋白表达水平高于相应的癌旁组织，这与Aurora-A在某些恶性肿瘤组织中过表达情况相符。研究还发现Aurora-A基因表达与肺癌的转移和临床分期有相关性。因此，Aurora-A有可能成为肺癌新的肿瘤标记物。Aurora-A的高表达是通过扰乱纺锤体检测点，抑制胞质分裂，从而导致中心体复制形成多极纺锤体，而多极纺锤体施加在单个染色体上的多方向的力会引起染色体断裂，引起染色体分离异常，导致细胞分裂阻滞。子细胞成为异倍体引起抑癌基因的缺失或癌基因的获得或激活，从而导致细胞恶性转化，促进肿瘤的发生。钟亚莉[6]等发现Aurora-A在促进肿瘤发展的过程中，一方面表达水平增高，使G2期、M期细胞中底物磷酸化/去磷酸化平衡失调；另一方面异常高表达的Aurora-A在各个周期细胞中的胞浆尚有较多分布，异常表达的Aurora-A可能使细胞