第九章抗过敏药和抗溃疡药讲解.ppt

第九章 抗过敏药和抗溃疡药 外源性物质（如食物、动物皮毛、花粉、灰尘和某些多糖或蛋白质类的抗原或变应原）对人体能引起变态性或过敏性反应（常见枯草热、瘙痒、接触性皮炎以及过敏性哮喘和休克等），这已证明与体内组胺释放有关，故H1受体拮抗剂 已被广泛用作抗过敏药。 分类 一、乙二胺类H1受体拮抗剂 1. 1942-1944年 发现有效药:安妥根 2. 1946年发现:曲吡那敏，是至今仍常用的抗组胺药之一，作用比随后发现的苯海拉明强而持久，副作用较轻 二、氨烷基醚类H1受体拮抗剂 1. 1943年※苯海拉明应用于临床，是应用较广的抗过敏药，有中枢抑制的副作用 2. 茶苯海明（乘晕宁）：苯海拉明与8-氯茶碱成盐，其副作用减轻，用于防治晕动症 3. 卡比沙明：经结构进一步改造后其作用更强。 三、丙胺类H1受体拮抗剂 运用生物等排原理，将乙二胺类和氨烷基醚类结构中N,O用-CH-替代，获得一系列芳丙胺结构化合物 非尼拉敏：毒性降低，治疗指数约为曲吡那敏的4倍 马来酸氯苯那敏（扑尔敏）　Chlorphenamine Maleate N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸 四、三环类H1受体拮抗剂 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类。 ※氯雷他定　 loratadine 4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基）-1-哌啶羧酸乙酯 1986年上市，为无镇静作用的高效抗组胺药，治疗慢性荨麻疹的疗效较好。 五、哌嗪类 H1受体拮抗剂 除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。 ※盐酸西替利嗪　Cetirizine Hydrochloride 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，减少了中枢副作用，作用强而持久，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。 六、其它类型-非镇静H1受体拮抗剂 新型抗组胺药 优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性 缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外 特非那定 ※阿司咪唑（息斯敏），已经被禁用 限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，是设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。 前述的Clemastine（氨烷基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。 Acrivastine和Cetirizine是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于选择性外周H1受体拮抗剂。 根据结构，分为六个结构类型 根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的 以80年代为界限，分为第一代和第二代 三、H1受体拮抗剂构效关系 第二节 组胺H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist H2受体拮抗剂的发展 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物 西咪替丁的药物设计 第二代抗溃疡药 第三代抗溃疡药 第一个H2受体拮抗剂 第一个临床试用的H2受体拮抗剂，口服吸收难 第一个上市的H2受体拮抗剂 上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物 “重镑炸弹” 使史克公司获得成功 2、雷尼替丁的发现 Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 开发公司的me-too H2受体拮抗剂 选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性 1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂 雷尼替丁作用特点：无西米替丁的抗雄性激素作用和引起精神紊乱的副作用，抑制胃酸分泌作用更强，约为西米替丁的5倍，称为第二代H2受体拮抗剂抗溃疡药 3、噻唑类的发现 1986年法莫替丁上市 1988年尼扎替丁上市 法莫替丁、尼扎替丁作用特点：均为高效、高选择性的H2受体拮抗剂。法莫替丁被称为第三代H2受体拮抗剂抗溃疡药 H2受体拮抗剂按照结构类型分类 （一）含柔性连接链类 西咪替丁等 （二）二元芳环或芳杂环类 咪芬替丁:抑制胃酸分泌作用与法莫替丁相当 H2受体拮抗剂构效关系 得到甲硫咪特 侧链次甲基换成硫原子，形成吸电子的含硫四原子链，环的5 位接上的甲基，使环上电子云密