药物设计学(第二章_药物设计原理和方法).pptVIP

异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响 细菌 大肠抗炎 部位特异性药物释放 Site-specific drug release 部位特异性药物释放 Site-specific drug release 多巴胺 载体 药物-载体复合物 体循环中被迅速消除 辅酶 NAD+ 氧化 在脑部缓慢释放出多巴胺 部位特异性药物释放 Site-specific drug release 6、提高化学稳定性 前列腺素2 （1）双键二价基团的电子等排体 ①醛糖还原酶抑制剂 J Med Chem，1989，32：2493-2500 妥瑞司他 氧代妥瑞司他 对离体醛糖还原酶有相同的抑制作用，对小鼠有相同的降血糖活性。 ②巴比妥类药物 戊巴比妥 硫喷妥 硫原子亲脂性较强，硫喷妥更易穿透血脑屏障迅速到达中枢。 静脉注射麻醉药。 ③抗病毒鸟苷类 硫代物的抗Semliki Forest 病毒（SFV）活性强于氧代物和硒代物。 J Med Chem，1993，36：635-653 （2）两个一价基团的电子等排体 由单个原子或基团连接两个不同的结构片段所形成的等排化合物，其生物活性取决于原子的性质和键角。 ①原子的电负性和氢键的形成能力影响同受体结合的强度； ②键角不同，影响分子的构象。 普鲁卡因 普鲁卡因胺 局麻作用和抗心律失常作用，但强弱、稳定性不同 苯妥英 乙琥胺 抗癫痫作用 ①二氟苯甲基哌啶 该类化合物是5-LOX抑制剂，具有抗炎和抗过敏作用。抗过敏作用与连接基X的电负性相关，键角对活性影响较小。 X 电负性 键角 抗过敏活性 O 3.51 108 +++ S 2.32 112 + CH2 2.27 111.5 + NH 2.61 111 + ②尼米舒利 COX-2 抑制剂，对GI刺激作用低于传统NSAIDs。 甲磺酰氨基对位的吸电子基团（硝基）是必要的药效团，但芳香硝基具有潜在毒性； 用苯并环戊酮代替硝基，对位酮基的吸电性，仍保持良好的COX-2抑制活性。 Eur J Med Chem，1982，17：35-42 尼米舒利 氟舒胺 3、三价基团的电子等排体 （1）脂肪族三价等排体 最常见三价电子等排体：-CH= 与 -N= 的变换，广泛应用于新药设计中。 ①胆固醇 胆固醇的C-20和C-25被N替换，得化合物（2），是体内胆固醇生物合成的强效抑制剂。 ②抗抑郁药 地昔帕明 去甲替林 普罗替林 相互间三价原子等排变换 三环类抗精神病药 ① H1受体拮抗剂 （2）芳香环等排体 在芳环和芳杂环之间的变换常涉及三价原子或片段的等排替代，其中苯环与吡啶环变换更为常见。用吡啶环替换苯环，可增加分子的极性和成盐。 芬苯扎胺 曲吡那敏 美沙吡林 ②沙星类抗菌药 诺氟沙星和伊诺沙星：环中 -CH= 与 -N= 的变换，二者均保持较高抗菌活性。 4、四取代原子的电子等排体 包括：季碳和季硅原子、季铵、季磷、季砷离子等，其中季碳原子替代季氮离子最常见。 肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂有望用于治疗糖尿病。 肉碱（10）的羟基用氨基置换得化合物（11），再进一步用叔丁基替代三甲铵基得（12），均对CAT有抑制作用。 5、环和非环的电子等排体 雌激素激动剂 雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。 雌二醇 已烯雌酚 醛糖还原酶抑制剂 索比尼尔：醛糖还原酶抑制剂，用于抗糖尿病； 化合物 IC50（μM） 索比尼尔 0.12 R= SO2CH3 0.05 R= SOCH3 0.25 R= SCH3 0.62 索比尼尔 螺乙内酰脲 药效团 甲磺酰基 阻止环的旋转，类似于索比尼尔，有利于同醛糖还原酶结合 四、非经典电子等排体 基团的倒转 极性相似基团的替换 范德华半径相