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降血脂药物 李北程 15-12 指血液中胆固醇或甘油三酯增加，或脂蛋白增加 高血脂症的分类 高胆固醇血症 HMG CoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂类药物 高甘油三酯血症 纤维酸衍生物类药物 混合型高血脂症 高血脂症 酶的竞争性抑制剂 抑制了内源性胆固醇的合成 刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降低血清LDL含量 3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，手性碳原子立体构型 (3R,5S)和(3R,5R) 氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活性 开环形式的活性比内酯好 氟伐他汀钠 第一个全合成的HMG CoA还原酶抑制剂 消旋体cis上市, 3R,5S有药理活性,3S,5R无药理活性 1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市 适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血 症,作为饮食和运动的辅助疗法 胆酸螯合剂 是阴离子碱性交换树脂 临床药物：考来烯胺、考来替泊 等 适应症：高胆固醇血症 对高甘油三酯血症无效 作用机制： 吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环 胆固醇7α-羟化酶上调，增加胆固醇转化为胆酸。使肝细胞中胆固醇需求增加，增加LDL受体表达，这些补偿性作用可增加血中LDL的消除率，降低LDL 评价： TC作用是公认的，但剂量大(3~30 g /d) 副作用大，患者不易耐受 烟酸(Nicotinic Acid) 属于B族维生素 小剂量可升高HDL，并降低TG，但对LDL没有影响 大剂量(2-3 g/d)对所有的脂质和脂蛋白都有作用 是最有效的升高HDL药物，已被建议作为治疗高胆固醇血症的一线药物 评价： 副反应多，耐受性不好，患者难以忍受 烟酸一般不单独使用，而是与其它药物如他汀类药物合用，烟酸和洛伐他汀的复方制剂（Nicostatin）已被FDA批准上市 胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂 CETP的功能是将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL，并将VLDL所含的TG反向转移到HDL 抑制CETP可增加HDL 可单独治疗或与他汀类药物联合治疗 Torcetrapib(CP-529414) 处于Ⅲ期临床 阿托伐他汀/Torcetrapib的复方制剂处于Ⅲ期临床研究 代谢 肠道吸收，1-2h达血药浓度，半衰期为22h，80-90％通过葡糖苷酸化作用形成活性代谢物 通过肝肠循环反复被运回肠道，延长了在肠内的停留时间 被葡糖苷酸化后，95％以上活性代谢物存在于肠腔或小肠壁，血液中含量较少 复方制剂 复方 适应症 上市 阿托伐他汀钙/磺酸氨氯地平 (Atorvastatin calcium /Amlodipine besylate) 高血压、心绞痛、 血脂异常 2004年1月美国 洛伐他汀/烟酸(Lovastatin/Niacin) 降低LDL和TG水平，升高HDL水平 2002年1月 辛伐他汀/依替米贝(Simvastatin/Ezetimibe) 高胆固醇血症 2004年 墨西哥、德国 阿托伐他汀钙/torcetrapib 高胆固醇血症 Ⅲ期临床 药物代谢及不良反应 药物代谢 除普伐他汀之外，细胞色素P450代谢 不良反应：肝功能异常和肌肉毒副作用 横纹肌溶解主要表现为急性、严重的肌肉组织破坏，伴有肌红蛋白尿和可能出现的肾功能衰竭 与环孢霉素、贝特类降血脂药物、大环内酯抗生素、唑类抗真菌药和烟酸等合用，将增加肌肉不良反应的危险 高血脂症的治疗 非药物治疗 饮食疗法 减轻体重、戒烟及运动 降血脂药物治疗 HMG CoA还原酶抑制剂 纤维酸衍生物 其它(胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂、烟酸等)