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详谈阿瑞匹坦的合成 　　阿瑞匹坦( aprepitant，1)， 化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5- 双( 三氟甲基) 苯基]-乙氧基]-3-(4- 氟苯基)-4- 吗啉基] 甲基]-1,2- 二氢-3H-1,2,4- 三唑-3- 酮，是由美国Merck amp; Co 原研的神经激肽1 受体拮抗剂，2003 年获美国FDA批准上市，临床用于治疗放化疗引起的恶心和呕吐，以及术后恶心呕吐。其胶囊剂于2013 年7 月16日在我国获得进口注册批准。 　　已有文献综述1 的合成路线。其中较好的路线有以下两条：①用(R)-2-[ (1- 苯乙基) -氨基] 乙醇与1-(4- 氟苯基)-2,2- 二羟基乙酮(3) 环合得(R)-3-(4- 氟苯基)-4-[(R)-1- 苯乙基] 吗啉-2- 酮盐酸盐(4)，再经二异丁基氢化铝(DIBALH)还原得(2S,3R)-3-(4- 氟苯基)-4-[(R)-1- 苯乙基]-吗啉-2- 醇(5)，5 经三氯乙腈活化后与1-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基] 乙醇( 6) 缩合得7，再经氢化脱苄得缩醛中间体8，8 经脱氢和还原得3- 位构型翻转中间体(2R,3S)-2-[ (1R)-1-[3,5- 双( 三氟甲基) -苯基] 乙氧基] -3-( 4- 氟苯基) 吗啉(9)，9 再与5- 氯甲基-2,4- 二氢-1,2,4- 三唑-3- 酮(10) 缩合得1。此法手性诱导方法设计巧妙，但从5 制备7的过程中，三氯乙腈活化物中间体不稳定，且操作要求严格无水，条件苛刻，不适于工业化生产。②用N- 苄基乙醇胺(11) 和乙醛酸水合物(12) 反应得13，13 与三氟乙酐成活化酯14 后，与6 在三氟化硼乙醚复合物存在下反应得一对非对映异构体产物15。15 在碱3,7- 二甲基-3- 辛醇钾(16) 存在下，通过结晶诱导的动态动力学拆分得到单一光学异构体17。17 经格氏反应、消除反应和氢化还原得9，最终与10 缩合得1。此法路线短，但多步反应涉及无水操作，反应条件苛刻，使用格氏试剂降低了路线的可操作性。 　　本研究参考相关文献，用(R)- 苯乙胺与2-溴乙醇缩合得(R)-2-[(1- 苯乙基) 氨基] 乙醇氢溴酸盐( 2)，2 在酸性条件下与3 环合得非对映异构体混合物18，无需分离，直接在氯化氢作用下通过结晶诱导的不对称转化得单一构型内酯中间体4(de值99.5% )，4 经二氢双( 2- 甲氧基乙氧基) 铝酸钠(SDMA) 还原得受立体位阻控制的还原产物半缩醛5。还原过程中生成少量的2,3- 位顺式异构体cis-5，但由于空间位阻作用cis-5 会在室温慢慢转换为5，从而保证了吗啉母环2,3- 位手性中心的图1高选择性构建。5 在氢氧化钾溶液/ 甲苯中与1-( 1-溴乙基) -3,5- 二( 三氟甲基) 苯(19) 发生偶联反应得20，20 经脱保护、成盐得非对映异构体混合物盐酸盐21。由于21 中两个非对映异构体盐酸盐的溶解度差异，异构体22 可经晶种诱导从母液中析出，过滤洗涤后de 值可达99.6%，从而高选择性引入2- 位侧链第3 个手性中心。22 经N- 氯代丁二酰亚胺(NCS) 和1,8- 二氮双环[5.4.0] 十一碳-7- 烯(DBU) 脱氢得亚胺中间体23，23 经硼氢化钠还原制得3- 位构型翻转产物9 盐酸盐，9 盐酸盐再与10 缩合得1。 　　本研究用安全廉价的SDMA 替代DIBALH 进行内酯4 的还原，在保证还原产物5 高光学纯度的同时，提高了操作的安全性，降低了生产成本。在由5 制备22 的过程中，避免文献中不稳定中间体三氯乙酰亚胺酯( 三氯乙腈活化物) 的使用，反应得到的非对映异构体混合物粗品20 不需纯化直接进行后续操作，经脱保护成盐和优先结晶，高选择性制备得到单一光学异构体22。在不使用手性催化剂和拆分试剂条件下成功构建了1 侧链的手性中心，工艺稳定，操作简单，总收率21%，适合工业放大生产。 　　实验部分 　　(R)-2-[(1- 苯乙基) 氨基] 乙醇氢溴酸盐(2) 　　2 L 反应瓶中加入(R) - 苯乙胺(250 g，2.06 mol)，室温滴加2- 溴乙醇(284 g，1.37 mol)，滴毕升至55 ℃搅拌反应42 ～ 48 h。冷却至30 ℃，滴加二氯甲烷(250 ml)，缓慢滴加乙酸乙酯(250 ml)，反应液冷却至0 ℃搅拌1 h，过滤，滤饼用乙酸乙酯(150 ml) 洗涤，干燥，得白色固体2(389.6 g，77% )( 文献：75% [7])，mp 55 ℃。ESI-MS(m/z):166[M+H]+ ;1H NMR(400 MHz, CDCl3)?: 7.25 ～