钙增敏剂(左西孟选读.ppt

钙增敏剂与心功能不全 吴胜楠 充血性心力衰竭的发生率逐年升高，已成为本世纪最严重的医学难题之一 我国现有心力衰竭患者超过1000万 总体心力衰竭患病率为0.9%，其中男性为0.7%，女性为1.0% 急性心力衰竭是心衰患者死亡主要原因 急性心衰治疗的首要目标 ACEP2007与ESC2008指南共同指出： 急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血流动力学状况的即刻目标 正性肌力药物仍然是急性心力衰竭治疗的重要角色 在急性心力衰竭的治疗中，正性肌力药物仍然是重要的角色 传统的正性肌力药物大多是通过抑制cAMP的降解或促进cAMP的生成来增加肌浆钙浓度，容易导致心肌细胞内钙超载 心肌细胞内钙超载可引起细胞损伤、心率增加、心律失常 传统正性肌力药物存在弊端 Ca2+内流增加是症结之所在！ 钙增敏剂 钙增敏剂是一类通过提高心肌细胞收缩蛋白对钙的敏感性，从而增强心肌收缩性的新型正性肌力药物 理论上钙增敏剂能够在不引起细胞内钙超载的情况下提高心肌的收缩力，不会产生钙超载带来的危害。此外，由于没有转运钙所需的耗能，减少了心肌的耗氧量 钙增敏剂的分类 根据调节机制不同，钙增敏剂可分为三类 1、调节肌钙蛋白C与钙的结合，这类药物是通过增加钙和肌钙蛋白C亚基的亲和力以增强心肌收缩单位对钙的反应，代表药物为MCI2154 2、促进肌钙蛋白和肌浆球蛋白的ATP酶的活性，代表药为EMD53998 3、改变钙结合信息传递的机制，它作用在肌钙蛋白C的氨基末端靠近调节钙结合的区域，该区域被认为与钙结合的构型稳定有关，从而增加肌丝激活的水平，代表药物为左西孟旦 已上市的钙增敏剂左西孟旦 开发公司：芬兰Orion Pharma 名称：Levosimendan 上市时间： 2000年10月 瑞典 2005年：美国上市 2010年：齐鲁制药在中国推出 左西孟旦注射液 左西孟旦的作用机制 增加肌钙蛋白对Ca++的敏感性 开放K+通道 LS还能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管。尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确。目前认为可能的机制是激活了血管平滑肌的K+通道开放，细胞膜超极化，抑制钙离子内流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减少，导致血管扩张。K+通道开放有助于发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用，这与其抑制心肌细胞凋亡有关 左西孟旦的作用机制 抑制磷酸二酯酶活性 其它： 抗炎、抗氧化、抗心肌凋亡 正常心肌细胞肌丝结构 心肌收缩机制动态图示 左西孟旦临床应用 急性失代偿心力衰竭 心肌顿抑 心脏手术围术期 右心功能不全 左西孟旦临床应用 感染性休克 心搏骤停复苏后心功能障碍 钙拮抗剂中毒 使用禁忌症 显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性阻塞性疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功能损伤的患者 严重低血压和心动过速患者 有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者 左西孟旦不良反应 常见不良反应： 头痛、低血压 其它不良反应： 低钾血症、失眠、头晕、心动过速、 室性早搏等 左西孟旦临床研究 国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验 目的 评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性 研究方法 多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗程为24小时，观察48小时 给药方法 试验药：负荷量为12μg/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1μg/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2μg/kg/min并持续23小时 对照药：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4μg/kg/min并持续23小时 国外研究-LIDO 研究 研究目的： 比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响 研究性质 随机、双盲、平行组对照研究 用药方法： 左西孟旦：10min24μg/Kg负荷量+0.1μg/Kg/min维持量多巴酚丁胺：5-10μg/Kg/min 研究终点 一级终点：24小时血流动力学改善 LIDO研究——左西孟旦提高患者长期生存率 左西孟旦临床研究：联用多巴酚丁胺 左西孟旦用法 使用举例 以70kg体重为例： 负荷剂量：10μg/kg 维持剂量：0.1μg/kg/min 24小时用量：70×10+0.1×70×60×24=10780μg （10.78mg） 前景展望