I相II相代谢-课件PPT.ppt

* 这一章我主要讲1相反应，2相反应部分韩江彬和张超已经在上学期讲过，氧化反应是一向反应中最重要的反应。 * 药物的二相反应又称结合反应，包括糖苷结合、硫酸化、甲基化、乙酰化、氨基酸结合、谷胱甘肽结合、脂肪酸结合、缩合反应等。一般认为，一相反应使药物产生或去掉一个基团，从而使二相反应得以发生，因此，二相反应应该是真正的解毒途径，它生成药物的非活性形式（也有例外，如吗啡生成的是活性结合物）使之排出体外。有许多药物可同时发生一相和二相代谢，因而不同代谢途径的反应可能会竞争同一底物。另外，也有些药物会经过代谢而被激活。 * (一)葡萄糖醛酸结合 这是最常见的也是最重要的一种结合反应。催化此反应的酶为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT),此酶位于内质网,而其供体为尿苷二磷酸-α-葡糖醛酸(UDPGA)。毒物中四类化学基团能与葡萄糖醛酸形成结合物: 1.羟基:形成O-葡萄糖醛酸化物 2.羰基:形成酯 3.氨基:形成N-葡萄糖醛酸化物 4.巯基:形成S-葡萄糖醛酸化物 * (四)乙酰化 各种芳香族的氨基与乙酰辅酶A作用,生成乙酰衍生物,经N-乙酰转移酶催化而完 成乙酰化。 * 此反应由位于肝、肾和肠等组织的细胞质中的硫酸基转移酶所催化。其活性硫酸供体 为3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸(PAPS),能与硫酸根结合的官能团为酚、脂族醇和芳香胺。 * 此反应由甲基转移酶所催化,其甲基供体为S-腺苷蛋氨酸(SAM)。甲基化不是毒物进行生物转化的主要途径,一般甲基化产物的水溶性也不增加。各种酚类(特别是多羟基酚)、硫醇类、胺类及氮杂环化合物都可以进行甲基化反应,某些金属和类金属如铅、汞、砷和硒,在某些情况下也可被甲基化。 * (五)氨基酸结合 许多具有羟基的毒物,如苯乙酸、取代苯甲酸和杂环羧酸等,可以与乙酰辅酶A在酰基辅酶A合成酶的作用下,形成酰基辅酶A作为供体,然后在N-乙酰转移酶的作用下,与甘氨酸等α-氨基酸受体结合。如苯甲酸在体内转化为苯甲酰辅酶A后,可以与甘氨酸结合生成马尿酸排出而解毒。 * 四. 药物的肺代谢 P450酶、水解酶、结合酶、单胺氧化酶、黄素单加氧酶等、UGTs和STs 五. 药物的脑代谢 P450酶、黄素单加氧酶（FMO）、MAO和酮还原酶；Ⅱ相代谢酶主要有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶和甲基转移酶 六. 药物在其他组织的代谢 血浆、胎盘、皮肤、眼和脾脏 药物代谢部位及代谢酶 --药物的肝外代谢 第五节 药物代谢部位及代谢酶 问题优化 系统暴露差 生物利用度低 分布 清除 首过消除 吸收 分布容积 肾脏 肝脏 血浆 胃肠道稳定性 物理化学性质 膜通透性 血脑 屏障 血浆蛋 白结合 代谢 胆汁 pKa 溶解度 LogP/D 转运体 CYP450 结合 1A2,2C9,2C19,2D6,3A4 葡萄糖醛酸 氨基酸 细胞间 细胞内 区域专一性 不稳定性 亲和力 诱导 抑制 硫酸 ? ? * * * 药物口服后经胃肠粘膜及肝脏的代谢作用，使进入循环的药量减少。 肝门静脉的作用是主要是将小肠吸收的营养物质运送到肝脏进行解毒，是由静脉到静脉的血管。同时，通过肝门静脉，上、下腔静脉相通。 * 药物从给药部位进入血液循环过程通常用吸收速度和吸收程度来描述。药物吸收程度通常指生物利用度（bioavailability），即药物由给药部位到达血液循环中的相对量。口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应(first pass effect)。 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。 * 气雾剂(aerosol) –肺部 * 无论哪种给药途径, 药物进入血液后，随血液分布到机体各组织中。药物首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织。药物的分布类型取决于生理因素和药物的理化性质， 包括组织血流速率、生理性屏障存在、药物与组织的亲和力、药物的脂溶性、药物与血浆蛋白结合情况等。 硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应很快消失。 * 血脑屏障(blood-brain barrier)脑是血流量较大的器官，但药物在脑组织浓度一般较低，这是由于血脑屏障所致。在组织学上血脑屏障是由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称，实际上能阻碍药物穿透的主要是前二者。脑