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整体生理信号表现型到基因型* * 谢 正 祥 等 重 庆 医 科 大 学 2003年 于电子科技大学生命学院 整体生理信号的特点： 1.它是机体系统的基因表达的产物—各种蛋白质相互作用的结果； 2. 能无创地获得； 3. 重复性好； 4. 能连续地获得； 5. 费用低。 “基因医学信号学”或“分子医学信号学” ： 研究基因型与整体生理信号表现型的联系。 例子 ` ? β3肾上腺能受体基因多态性与心动周期信号（HPS）电生理表现型 ?离子通道基因型与心电信号表现型 .展望：联系整体生理信号表现型与基因型的研究，用整体生理信号表现型预测基因型的研究是医学、功能分子生物学与信号处理技术的大整合，是该交叉领域当今世界的研究亮点，是生物医学信号处理技术未来的发展趋势。这种无创的、快速的、效价比高的技术是易于普及和推广的 。 研究基因型与生理信号表现型的联系的可能方法 ? Knockout（基因敲出）技术：在国际上，齧齿类动物，特别是小鼠的心血管受体基因敲出（Knockout ）技术已经成熟，甚至有双受体敲出技术出现，因此研究受体基因敲出后的生理信号表现型的改变，从而了解相关受体的功能，也就成了当前的重要研究方向。 ? Knockin（基因敲入）技术：心血管受体基因敲入（Knockin）技术也多有实现 。 ? Knockdown（基因敲弱）技术：除了常用的上面提及的Knock-out 、Knockin技术外，还报导了一种叫做Knockdown的技术 ，意思是敲入某种基因后，使另外的相关基因的功能降低 。 ? 基因多态性： 不同个体中具有相同功能的基因（编码同一蛋白质）可能有某些核苷酸不同，造成基因功能的不同，或编码的蛋白质的某些氨基酸序列的不同，因而产生功能上的差异（包括增强或减弱），可能就是疾病的原因。其中SNP（Single Nucleotide Polymorphisms) 倍受关注，国际上为此建立了专门的数据库。 ? Knockup（基因敲强）技术：除了常用的上面提及的Knockout 、Knockin、Knockdown技术，可以简称做3K技术外，还报导了敲入某种基因后，使另外的相关基因的功能增强，虽然目前没有人称为Knockup技术，但是这种技术可对应于Knockdown技术，因而似乎也可称为Knockup，并合称4K技术。 β3肾上腺能受体基因多态性与心动周期信号（HPS）电生理表现型 β3 肾上腺能受体基因及其Trp64Arg（W64R：色氨酸64精氨酸）多态性位点 β3肾上腺能受体基因：β3肾上腺能受体基因定位于染色体的8p12-8 p11.2, 与β1、β2肾上腺能受体一样，为7次跨膜受体，细胞外为氨基末端，细胞内为羧基末端。其基因DNA长为10306bp，至少有3个外显子和两个内含子。mRNA序列长为2644 bp，从198 bp(ATG)起到1424bp的长为1227bp的密码区（见图2中的黑体）编码β3受体蛋白质的长为408aa的氨基酸序列 。 图1 β3肾上腺能受体7次跨膜图 图2 β3肾上腺能受体mRNA的2644 bp核苷酸序列信息 1图3 β3肾上腺能受体氨基酸序列及跨膜图 β3肾上腺能受体的W64R多态性与疾病的关系 ?影响脂代谢易于肥胖 ?早发非胰岛素依赖型糖尿病 ?易患糖尿病肾病 ?易患冠心病 ?有II型糖尿病人易患高血压（80%） ?可能与乳腺癌的发生有关 β3肾上腺能受体基因Trp64Arg多态性与心动周期信号（HPS）电生理表现型 Shihara等对204个日本男性（年龄20.1±1.2岁）作了β3肾上腺能受体Trp64Arg多态性分析及HPS的功率谱分析，认为β3肾上腺能受体Trp64Arg多态性表现为从仰卧位到站立位的不同体位下的反应性增高(相对于Trp64Trp)（SNS: 1.01 10.55 vs. 1.21 6.26; PNS: 0.53 0.10 vs. 0.48 0.17 ）。现将其结果（参照TASK FORCE的推荐及我们的经验进行了修改）摘录如表1 我们分析的β3肾上腺能受体Trp64Arg多态性与HPS谱表现型的关系 ? β3肾上腺能受体基因Trp64Arg多态性组 ： 站位低频功率