药理学教学资料 25-抗恶性肿瘤药物2014.pptVIP

靶向表皮生长因子酪氨酸激酶抑制药 易瑞沙（Iressa，吉非替尼，gefitinib） 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制药（EGFR-TKI） 竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递 肿瘤的生物治疗 二． 过继免疫疗法 肿瘤的免疫主要是细胞免疫。输注自身或同种特异性或非特异性肿瘤杀伤细胞不仅可纠正细胞免疫功能低下，并且可以直接发挥抗肿瘤作用。 输注的细胞主要包括淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK细胞）。肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL细胞）及细胞毒性T细胞（CTL细胞）。 目前应用较多的是IL-2/LAK疗法。 目前临床主要用于全身性转移的肿瘤和癌性胸水、头颈部癌，肝癌，膀胱癌等。 肿瘤的生物治疗 ?一． 细胞因子技术 细胞因子是指一类由免疫细胞（淋巴细胞，单核巨噬细胞等）和相关细胞（纤维母细胞内皮细胞等）产生的调节细胞功能的高活性多功能蛋白多肽。 常见的细胞因子包括干扰素（IFN），白细胞介素（IL），肿瘤坏死因子（TNF），集落刺激因子（CSF），转化生长因子（TGF）等。 干扰素和白细胞介素是目前最常用的细胞因子。  肿瘤的生物治疗 三．?单克隆抗体及其偶联物技术 ????即目前的“生物导弹”疗法，利用单克隆抗体为特异性导向载体。将与之结合的放射性标志。抗癌药物、毒物、酶等携至肿瘤部位。选择性的杀伤肿瘤组织而对正常组织影响很小或没有。 双特异性抗体技术（BSAB），即将抗肿瘤细胞的单抗与抗免疫细胞的单抗结合。一方面可以自动寻找肿瘤细胞，另一方面将免疫细胞带到肿瘤处。可以提高肿瘤杀伤细胞的杀伤肿瘤作用。 四．肿瘤疫苗的技术 用肿瘤细胞或其提取物对癌症患者进行主动特异性免疫疗法。 肿瘤免疫技术主要面临的问题是肿瘤细胞来源于正常细胞。肿瘤细胞抗原特异性差,机体免疫系统难以识别。因此也很难将肿瘤作为“外来异物”排斥。这是肿瘤研究的难题，目前正在朝这方面努力。  肿瘤的生物治疗 五．基因治疗 一类为替代或添加技术。即将治疗基因用各种方法送入肿瘤或正常细胞。可以是抑癌基因或诱使肿瘤死亡的基因。也可以是各种细胞因子或免疫原性基因。如将多种抑癌基因或凋亡诱导基因导入细胞原可以抑制肿瘤生长或凋亡。 另一类为基因或其它物的封闭技术。如反义基因技术，核酸技术，RNA干涉技术，可以封闭或降解基因或其产物以达到治疗目的，目前常用的有利用以上技术封闭过度表达的癌基因及其产物。肿瘤耐药基因，细胞周期基因等。 肿瘤的生物治疗 与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。 从细胞生物学角度看，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 * 环磷酰胺CTX * 因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。 * * 不良反应较多。 消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、便血； 骨髓抑制； 长期大量用药可致肝肾损害； 妊娠早期用药可致畸胎、死胎。 甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，能干扰DNA和蛋白质的合成。 中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia, CNSL)，简称“脑白”，系由于白血病细胞浸润至脑膜或脑实质，使患者表现出相应的神经和/或精神症状。脑白可见于白血病病程的任何阶段。 * 口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分布高；主要在肝代谢灭活；CO2由呼气和尿排出。 在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸，从而影响DNA的合成； 2. 5-氟尿嘧在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物掺入RNA中，干扰蛋白合成。 * 在体内酶催化变成硫代肌苷酸后阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，对S期细胞最为显著，对G1期细胞有延缓作用。 * 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。选择性作用于S期细胞。 * 【药理作用】体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。 S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物。 * 分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中 的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的 氨基、巯基、羟基等起作用，以其本身的 烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。 【药动学】局部刺激性强，必须静脉给药. 1. 烷化剂 特点：化学性质高度活