外泌体在肿瘤微环境中的调控作用及其在肿瘤进展中的作用.docVIP

外泌体在肿瘤微环境中的调控作用及其在肿瘤进展中的作用 　　[摘要] 肿瘤微环境是影响肿瘤生长与转移的关键因素，外泌体可以通过多种途径参与肿瘤微环境的调控。外泌体是由多种类型活细胞分泌的纳米级囊泡小体，广泛地分布于外周血、唾液、尿液、腹水、胸水、乳汁等多种体液中。外泌体中含有大量功能性蛋白质、mRNA、miRNA、DNA片段等多种生物活性物质，这些生物活性物质可在细胞之间穿梭并介导细胞间的物质转运与信息交流，进而影响细胞的生理功能。越来越多的证据证明了肿瘤细胞分泌的外泌体在肿瘤微环境的调控中发挥了重要作用。肿瘤细胞分泌的外泌体可以促进肿瘤血管生成、诱导肿瘤相关纤维细胞的分化、参与肿瘤微环境的免疫调控以及肿瘤转移前微环境的调控，进而在肿瘤的进展中发挥重要作用。此外，外泌体在肿瘤缺氧微环境中也发挥重要作用，本文就肿瘤细胞分泌的外泌体在肿瘤微环境中的调控及其在肿瘤进展中的作用加以综述。 　　[关键词] 肿瘤微环境的调控；外泌体；血管生成；转移前微环境；肿瘤进展； 　　[中图分类号] R730.22 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）06（b）-0029-0 　　肿瘤微环境是肿瘤一个重要的特征，其在肿瘤的发生、进展中发挥着至关重要的作用，很多因素都参与了肿瘤微环境的调控。近年来，外泌体在肿瘤微环境中的作用受到越来越多的关注，已有很多学者致力于这方面的研究。外泌体是一类由多种类型活细胞分泌的，直径为30～100 nm的囊泡小体，其广泛分布于外周血、唾液、尿液、脑脊液、乳汁等体液中。外泌体中含有许多生物活性物质，如蛋白质、mRNA、microRNA、DNA片段等，这些生物活性物质可在细胞间相互传递，进而调节细胞的生理功能。肿瘤细胞来源的外泌体可以通过多种途径调控肿瘤环境，进而促进肿瘤的进展。 　　1 外泌体的概述 　　外泌体来源于多种类型活细胞内吞途径中的多囊泡小体（multivesicular body，MVB）[1]。细胞内的MVB以钙离子依赖的方式与细胞膜融合，并将其内部所包含的多个膜性囊泡结构释放至细胞外基质中，即形成外泌体[1-2]。外泌体的直径为30～100 nm，密度为1.13～1.21 g/mL，其一般组成结构为脂质双分子膜包裹少量胞质，胞质中含有源细胞的各种成分，包括蛋白质、mRNA、miRNA、DNA片段等多种生物活性成分，但不含细胞器[3-4]，并且广泛地分布于外周血、唾液、尿液、腹水、胸水、脑脊液、乳汁等多种体液中[5]。外泌体最初是由Johnstone等[6]在网织红细胞转变为成熟红细胞的过程中发现的一种膜性囊泡小体，至今已有30多年的历史，其作用最初被误认为是清除细胞在成熟过程中产生的“垃圾”[7]。此后研究发现，外泌体是具有功能活性并可通过多种途径介导细胞间物质与信息传递的囊泡小体[8]。目前发现多种类型的活细胞可以分泌外泌体，如淋巴细胞、肥大细胞、间质干细胞以及多种肿瘤细胞株等[9-11]。 　　体外实验证明，肿瘤细胞分泌的外泌体量远远高于非肿瘤细胞的分泌量[12]，它们携带肿瘤细胞产生的蛋白质、miRNA等多种物质，提示肿瘤细胞来源的外泌体（tumor cells derived exosome，Texo）在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。肿瘤细胞来源的外泌体由于其本身的特性和功能特点，可通过多种方式改变肿瘤微环境，参与肿瘤生长、转移的调控。 　　2 外泌体在肿瘤微环境中的调控作用 　　肿瘤微环境即为肿瘤细胞所处的外部环境。肿瘤微环境是影响肿瘤生长与转移的关键因素。肿瘤细胞与肿瘤微环境之间相互作用，进而促进肿瘤细胞的生长及转移[13]，外泌体可以通过多种途径参与此过程。 　　2.1 外泌体介导的肿瘤血管的生成 　　肿瘤血管生成是肿瘤微环境一个重要的特征，在肿瘤的进展中发挥着关键作用。目前已有很多研究证实，外泌体能通过不同的途径参与肿瘤血管的生成。恶性黑色素瘤细胞来源的外泌体内含有miRNA-9，其被内皮细胞摄取后可以通过激活 JAK-STAT通路来促进血管生成[14]。Umezu等[15]报道，来源于人类白血病肿瘤细胞的外泌体传递的 miRNA被脐静脉内皮细胞摄取后，可导致肿瘤细胞迁移的增多和血管管腔的形成。Yuk-Kit等[16]研究发现人鼻咽癌C666-1细胞分泌的外泌体可以促进血管生成，该外泌体被人脐静脉内皮细胞内吞后，改变了内皮细胞内相应的蛋白质，提示外泌体可能通过改变内皮细胞蛋白质的表达水平来促进血管生成。由此可见，肿瘤细胞来源的外泌体可以通过多种途径促进肿瘤血管的生成，进而调控肿瘤微环境，促进肿瘤的进展。 　　2.2 外泌体诱导的肿瘤相关成纤维细胞的分化 　　肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤微环境的重要组成成分。在肿瘤的生长、进展方面发挥了