原料与制剂稳定性指导原则-振东集团.ppt

原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 王永宏 目录 一、稳定性试验的目的 二、稳定性试验的基本要求 三、原料药稳定性指导原则 四、制剂稳定性指导原则 五、稳定性重点考察项目 稳定性试验的目的 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影 响下随时间变 化的规律，为药品的生产、包装、贮 存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药 品的有效期。 稳定性试验的基本要求 （1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长 期试 验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进 行。加速试验与长期试验要求用三批供试 品进行。 稳定性试验的基本要求 （2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性试验所要 求的批量，原料合成工艺路线、 方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大 试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂 如片剂、胶囊剂，每批放大试验 的规模，片剂至少应为 10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂 如静 脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验 所需总量的10倍。特殊品种、特殊 剂型所需数量，根据 情况另定。 稳定性试验的基本要求 （3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验 和规 模生产所使用的供试品质量标准一致。 （4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与 上市产品一致。 稳定性试验的基本要求 （5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精 密、灵敏的药物分析 方法与有关物质（含降解产物 及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法 进行验 证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。 在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。 稳定性试验的基本要求 （6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申 报者应承诺在获得批准后，从放大试 验转入规模生 产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品 仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 一、原料药 （一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其 目的是探讨药物的固有稳定性、 了解影响其稳定性 的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产 工艺、包装、贮存 条件和建立降解产物分析方法提 供科学依据。 影响因素试验 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃ 温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性 重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限 度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变 化，不再进行40℃试验。 影响因素试验 (2)高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别 于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验 前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸 湿增重 5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进 行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则 不再进行此项试验。 NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃）， KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃） 影响因素试验 (3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照 箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500 lx±500 lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳 定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的 外观变化。 （二）加速试验 此项试验是在加速条件下进行。其目的是通过加 速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为 制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供 试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相 对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能 控制温度±2℃、相对湿度±5%，并能对真实温度 与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个 月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目 检测。 （二）加速试验 在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的 质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃、相 对湿度65%±5%的情况下（可用Na2CrO4饱和溶液， 30℃，相对湿度64.8%）进行加速试验，时间仍为 6 个 月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20～ 60℃）。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥 器，设备应能控制所需温度，且设备内各部分温度应该 均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适 宜设备。 (二）加速试验 对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中 （4～8℃）保存，此种药物的加速试验，可在温度 25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时 间为6个月。 （三）长期试验 长期试验是在接近药物