上海交通大学《机体防御与免疫》15.免疫耐受.pptVIP

免 疫 耐 受Immune Tolerance 免疫耐受的形成和表现 免疫耐受机制 免 疫 耐 受 机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象，具有抗原特异性，即抗原不能激活特异性T或B细胞完成正特异性免疫应答的过程。 免疫耐受： 免 疫 耐 受 一、免疫耐受的形成及表现 免 疫 耐 受 1. 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 胚胎期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，导致克隆清除，形成对自身抗原的免疫耐受。 免 疫 耐 受 新生期接触抗原导致的特异性免疫耐受 A系 A系 CBA A系 CBA 新生期 成年期 移植CBA小鼠皮肤 不能移植Balb/c小鼠皮肤 体内的免疫细胞处于早期发育阶段而未成熟时，可人工诱导对“非己”抗原产生免疫耐受。 免 疫 耐 受 2. 后天接触抗原导致的免疫耐受 抗原因素： 抗原剂量 抗原类型 抗原免疫途径 抗原表位特点 抗原变异与免疫耐受 免 疫 耐 受 抗原剂量： 抗原剂量过高和过低均会导致耐受 免 疫 耐 受 T细胞易于诱导耐受，所需抗原剂量低，耐受持续时间长；诱导B细胞耐受，需较大剂量抗原，耐受持续时间短。 免 疫 耐 受 抗原类型：聚合的蛋白易被APC加工而激发正免疫应答；可溶性单体易诱免疫耐受。 抗原免疫途径：静脉、口服途径易致耐受。 抗原持续存在：没有共刺激信号 抗原表位特点：抗原中的某些决定基能活化Ts，导致免疫耐受。（耐受抗原表位） 免 疫 耐 受 机体因素： 年龄及发育阶段：胚胎期、新生期 生理状态：与免疫抑制剂联合使用 遗传背景 免 疫 耐 受 二、免疫耐受机制 免 疫 耐 受 中枢耐受：指胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中遇自身抗原所形成的耐受。 外周耐受：指成熟T、B细胞遇抗原刺激时，不产生正免疫应答。 免 疫 耐 受 1.中枢耐受： T、B细胞在胸腺和骨髓内发育过程中，大部分自身反应性T、B细胞在阴性选择阶段时被删除，产生中枢性耐受，显著减少生后的自身免疫病的发生。中枢性耐受的破坏可导致自身免疫病。 免 疫 耐 受 当T细胞在胸腺微环境中发育至表达TCR－CDR3阶段，TCR与胸腺基质细胞表面自身抗原肽－MHC分子复合物呈高亲和力结合时，启动细胞凋亡导致细胞细胞死亡，称为阴性选择。 Negative selection Positive selection Negative selected T cells are ingested by Macrophage in thymic cortex. T细胞的中枢耐受－阴性选择 免 疫 耐 受 Thymic stroma play critical role in inducing T cells differentiation 免 疫 耐 受 胸腺基质细胞的AIRE（autoimmune regulator gene)编码蛋白的调控作用 AIRE调控组织特异性抗原在胸腺髓质上皮细胞上表达。诱导阴性选择发生，清除自身反应性T细胞。 当AIRE缺陷时，没有组织特异性抗原的异位表达，不能诱导阴性选择发生，自身反应性T细胞不能清除。 Figure 13-11 B细胞的中枢耐受机制－阴性选择 B细胞发育至非成熟B细胞阶段，细胞表达mIgM-Iga/Igβ的复合物，在骨髓中与自身抗原呈高度亲和力结合时，诱发细胞凋亡而清除。为B细胞的阴性选择。 受体编辑：对自身抗原不应答 B细胞识别自身抗原后，RAG重新活化，VJ再次重排，形成新的BCR。 免 疫 耐 受 成熟T、B细胞遇抗原刺激时，不产生正免疫应答。 中枢性免疫耐受是不完全的。在中枢免疫器官中未被删除的自身反应性T、B细胞进入外周后受到外周耐受的制约。 2. 外周耐受 自身抗原 非自身抗原 免 疫 耐 受 克隆清除 免疫忽视 克隆失能 免 疫 耐 受 只有共刺激信号 只有特异性信号 T细胞无反应 T细胞失能 缺乏抗原信号或者共刺激信号 免 疫 耐 受 免疫调节（抑制）细胞的作用:Treg 免疫豁免部位抗原在生理条件下不引起免  疫应答 免 疫 耐 受 免疫豁免： 脑、眼前房等免疫隔离部位的抗原，因下列机制而处于免疫耐受状态。 生理屏障 分泌IL-4、IL-10 等细胞因子，偏向Th2格局 表达FasL 分泌TGF-?、表达PD-L1 免 疫 耐 受 生理屏障： 阻止免疫豁免部位内的抗原进入淋巴和血液循环，阻止免疫细胞进入豁免部位 交感性眼炎 免 疫 耐 受 三、免疫耐受与临床医学 免疫耐受与