G蛋白偶联受体激酶功能紊乱与阿尔兹海默病的相关性.pdfVIP

· 96 · 虽临床保健杂志 2013年2月第l6卷第 1期 ChinJClinHealthc，Feburary2013，Vo1．16，NO．1 · 综述 · G蛋白偶联受体激酶功能紊乱与阿尔兹海默病的 相关性 柏慧，严光 (安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院老年医学科，合肥 230001) 中图分类号：R749．16 文献标识码：A doi：10．3969／J．issn2013．01．042 阿尔兹海默病 (AD)是一种中枢神经系统退行 能，这个功能很可能是受体识别。GRKs的主要功 性疾病，临床以记忆和其他认知功能的渐进性丧失 能是使活化的G蛋白偶联受体 (GRCPs)脱敏化，这 为主要特征，病理上主要表现为相关皮质下的老年 个 眭调节过程包括磷酸化活化的受体，解偶联 G 斑积聚(SPs)和神经元纤维缠结 (NFTs)1-23。AD严 蛋白受体，启动受体内在化。GRKs磷酸化激活状 重影响人们身心健康，可导致持续性进行性痴呆，但 态下 的 GPCRs，受体磷酸化后与抑制蛋 白(ar． 目前还无有效治疗措施。其患者总数逐年增加，预 restins)结合，致受体与 G蛋 白脱偶联，引起受体脱 计到2020年将超过现在的2倍，这个特殊病人群体 敏。受体与arrestins结合后，参与网格蛋 白介导的 的治疗费用也因为治疗措施 的昂贵而不成比例的增 细胞内吞作用，依据传统观点这种内吞作用再次激 加。因此，充分理解AD发病机制对提高预防治疗 活受体，并将其运回质膜重新利用 。因此，位于 水平是非常迫切的。人们已对AD的各种发病机制 G蛋白一受体界面的GRKs的主要功能就是使激活 展开了深入的研究，本综述将对阿尔兹海默病中G 状态的GRCPs发生脱敏。 蛋白偶联受体激酶 (GRKs)功能紊乱的研究进展做 1．3 GRKs的共性和特性 GRKs的体外研究认为 一 简要总结。 GRKs的共性可能就是 GRKs的七种亚型可以磷酸 1 GRKs 化不同的GRCPs可能不存在差异性_4J。随着GRK 1．1 GRKs家族 GRKs首次发现于受体脱敏过程 的转基因和基因敲除小鼠的产生，体 内试验明确证 中，属丝氨酸／苏氨酸激酶家族。依据序列同源性可 实了GRKs的功能特性。例如，缺乏 GRK2，3，5，6 将 GRKs分为三组：视紫红质激酶亚家族 (GRK1和 的老鼠分别展现出对肾上腺素、毒蕈碱、多巴胺受体 GRK7)，t3肾上腺素受体激酶亚家族 (GRK2和 脱敏的选择性损伤 。隐藏在体 内这种功能特异 GRK3)，GRK4亚家族(GRK4、GRK5和 GRK6)。这 性之下的分子机制仍有待阐明。 些激酶既有共性也有特性，GRK2、3、5和6广泛存 1．4 GRKs的亚细胞分布 体外实验已证实GRK2 在于哺乳动物的组织中，而 GRK1、4和 7只存在于 和 GRK5可以磷酸化突触核蛋 白¨。另有研究报 个别器官中。其中GRK1和7表达于视网膜杆状和 道GRK的独立功能，如GRK5可以抑制核因子NF． 锥状细胞，GRK4存在于睾丸、小脑和肾脏 J。 KB的活动 ¨ J。尽管如此细胞膜上的GRCP仍然 1．2 GRKs的功能 GRKs在结构上包含一个中心 是GRKs的主要底物，这一特性决定了GRKs在细 位于第263．266的氨基酸催化区，侧面是大的氨基 胞膜上执行主要功能。GRK4亚家族成员主要位于 和羧基末端调节区。GRKs的氨基末端调节区的共 静息细胞的质膜上，与磷脂酰肌醇二磷酸 (PI