遗传,免疫与肿瘤概要.ppt

肿瘤发生中的遗传因素 遗传性肿瘤 42岁男性李先生，诊断直肠癌刚做完手术，有一女儿。姐姐48岁结肠癌，父亲结肠癌，祖父直肠癌癌，伯父胃癌。 遗传致病基因明确或具有明确遗传规律的一类肿瘤 家族性肿瘤 52岁男性孙先生，姐姐55岁胃癌，舅舅68岁死于肝癌，祖父肝癌死亡，外祖母因肺癌死亡 家族聚集倾向 有一定的遗传联系但不明确 遗传基因尚未明确 无明确的遗传规律 肿瘤的染色体异常 肿瘤的发生与染色体畸变的相关性已经被逐渐认识。人们注意到，几乎所有的肿瘤细胞都具有染色体异常，这被认为是癌细胞的特征。 肿瘤发生的遗传机制 机体抗肿瘤免疫学机制 机体抗肿瘤免疫应答类型 1、固有免疫应答 2、适应性免疫应答 ⑴细胞免疫应答 ⑵体液免疫应答 （一）T淋巴细胞的抗肿瘤作用机制 1、CD4＋T细胞（辅助性T细胞，TH） 此类T细胞不能直接识别肿瘤细胞，而是依赖抗原提呈细胞，提呈相关的肿瘤抗原对其进行特异性激活后才分泌淋巴因子，激活B细胞、巨噬细胞、NK细胞发挥抗肿瘤作用。⑴释放IL－2促进CTL增殖、激活NK细胞；⑵释放IL－4、IL－5促进B细胞活化、分化和抗体形成；⑶分泌肿瘤坏死因子等发挥抗肿瘤作用。 2、CD8＋T细胞(CTL 细胞毒T细胞) CTL是机体重要的抗肿瘤效应细胞，可直接杀伤带有致敏抗原的肿瘤细胞。CTL杀伤肿瘤靶细胞的过程分为三阶段：⑴效靶细胞结合： CTL与肿瘤靶细胞结合，CTL的TCR和CD8分子与靶细胞表面的抗原肽－MHC I类分子复合物结合。⑵致死性打击 ①分泌途经 穿孔素和颗粒酶介导 ②非分泌途经 又称配体诱导的受体介导的凋亡激活途经，激活的CTL表达Fasl (fas配体)与肿瘤细胞上的fas／APO－1分子结合，促进肿瘤细胞凋亡。⑶靶细胞裂解 ①细胞坏死 CTL作用使靶细胞膜溶解 ②细胞凋亡，核浓缩、碎裂。 （二）自然杀伤细胞(NK )的抗肿瘤作用 NK细胞不经致敏可直接杀伤敏感的肿瘤细胞。研究表明NK细胞可能是宿主抗原发肿瘤的第一道防线。NK细胞杀伤靶细胞的主要机制： 1、通过释放穿孔素和颗粒酶引起细胞溶解.。 2、通过配体诱导的受体介导的凋亡激活途经引起靶细胞的凋亡。 3、释放细胞因子（NK细胞细胞毒因子、NK细胞肿瘤坏死因子）杀伤靶细胞。 4、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。 （三）单核巨噬细胞的抗肿瘤作用：巨噬细胞抗肿瘤作用的最大特点是对肿瘤细胞的杀伤有选择性，不损伤正常细胞。 1、直接杀伤肿瘤细胞：巨噬细胞与肿瘤细胞膜相互融合，溶酶体等直接进入靶细胞，致靶细胞溶解。 2、产生TNF－a：是巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的重要机制。 3、ADCC作用 4、分泌单核细胞因子，调节其他免疫细胞的功能，促进抗肿瘤免疫反应：如IL－1、IL－2、IFN－r等因子可剌激B细胞活化，增殖，促进抗体产生，促进 T细胞增殖，增强NK细胞的杀伤作用。 肿瘤对机体免疫功能的影响 许多研究结果表明，机体对肿瘤既存在特异性免疫，也存在有非特异性免疫。然而，尽管机体有多种抗肿瘤免疫效应，肿瘤仍可在体内发生，发展，而且随着肿瘤的进展，反过来抑制了机体的免疫功能。这提示免疫和肿瘤间的作用是相互的，一方面免疫能影响肿瘤的发展，另一方面肿瘤也能改变免疫功能状态。近几十年来的研究发现肿瘤可通过多种途经来影响机体免疫系统对肿瘤的作用。 （一）肿瘤诱导的抑制性细胞 1、抑制性T细胞：Cobleigh 和 Koyama 等学者均在研究中发现肿瘤患者外周血中 CD4 + 细胞 (TH)减少，CD8 +细胞（Ts / Tc ）增高，CD4 +／CD8 +比值下降或倒置。这种变化随肿瘤的进展而愈加明显。 2、抑制性单核巨噬细胞 研究表明单核／巨噬细胞既有正性免疫调节作用，还具有负性调节作用，起这种作用的细胞称抑制性单核巨噬细胞。可抑制正常淋巴细胞对肿瘤抗原的增殖反应及NK细胞的细胞毒作用。 （(二）肿瘤诱导的体液抑制因子 研究结果表明，癌症患者血清中含有起免疫抑制作用的可溶性物质，阻止T细胞和NK细胞等对肿瘤的杀伤作用，抑制淋巴细胞活化，促进肿瘤生长，其抑制作用有的表现为肿瘤特异性。主要分为两大类：封闭因子和血清抑制因子（血清免疫抑制蛋白） 1、封闭因子：存在于肿瘤抗血清中的免疫球蛋白、循环免疫复合物和肿瘤可溶性抗原，具有三种性质：⑴封闭抗体，附在肿瘤细胞表面，遮盖肿瘤表面抗原；⑵可溶性抗原，可封闭效应细胞的抗原受体，使之失去活性；⑶肿瘤抗原抗体复合物，通过抗体与肿瘤表面相关抗原结合，封闭肿瘤细胞，阻断效应细胞对肿瘤细胞的特异