将一种细菌毒素改造成为生物靶向药物的设想与实践.pdf

2005中固科协掌术年会《生物物理与—E大疾l舟》分会 专题报告 差分析(单因素或两因素)、多元线性回归。所有数据分析均用双侧检验。检验轻、中、 重型脑梗塞3个组间差异用分层分析进行，整个病程时限神经功能缺损程度评分的变化 规律用普通线性模型作趋势分析。统计学推断用显著性检验进行俨o．05)。 结果 老年脑梗塞组所有病例在起病后第1天内HSP70水平均达到最高峰，且都 明显高于对照组，轻型、中型、重型脑梗塞组及健康对照组的HSP70表达水平分别为 梗塞组表达较高、重型脑梗塞组表达较低，中型脑梗塞组的表达居于两者之间，各组之 平在第1天和第15天均较重型脑梗塞组为高，随病程延长，HSP70表达水平逐渐下降， 从第1天到第30天，轻型脑梗塞组下降幅度较大，而重型脑梗塞组在第15天到第30 关关系(PO．05)。结论HSP70水平的动态变化与缺血性脑梗塞病情的轻重密切相关， 在其早期，HSP70表达水平增高可作为具有神经保护作用的标志，在重型脑梗塞的后期， HSP70水平的增高又可以作为病情严重性的一个指标，对评估预后和深入探讨脑梗塞的 发病机制有重要价值，并可望从细胞或基因水平提供一条有效防止脑缺血后脑细胞进一 步恶化死亡的途径。 关键词 老年脑梗塞；热休克蛋白70(HSP70)；斑点印迹法(Westernblot)神 经功能缺损程度评分 将一种细菌毒素改造成为生物靶向药物的设想与实践 丘小庆 匹lJl|大学华西医院(qiu@cdl20．com／ 我们的华夏祖先认为万物都是“相生相克”的。而生物圈作为“万物”中进化程度 最完善的一个部分，把这样的“相生相克”体现得更为具体。人类借用这样的“相生相克”． 已经在应对自然的挑战中取得了初步的成功。比如，利用霉菌和放线菌分泌的“抗菌物 质”为原型，已经开发出了数百种抗菌素，拯救了亿万人的生命。 随着人类观察生物大分子的分辨率日渐精进，我们正在越来越详尽的观察到生物大 分子中许多以前不为我们所知的细节。如果我们把这些细节的物理学含义加以合理的抽 象，我们就有可能总结出一些哲学意义上的规律和定义。应用这些规律和定义，就有可 能创造出一些自然界从未有过的，却具有人类所需要功能的分子机器。这是～个由德国 火箭发明家鲁道夫·内贝尔早就预言了的过程：“现代发明主要就是把已知的，现成的部 件组合在一起”。而在该过程中最难以着手的就是：怎样组合?用什么去组合? 大肠菌素Ia(eolieinIa)。这是一个由626个氨基酸残基组成的水溶性蛋白质。在环境 中游动的大肠菌素Ia发现靶细菌之后，立即自动的靠近到靶细菌膜附近，待氨基端的 两组信号传导结构域特异的与靶细菌膜的受体结合以后，羧基端的通道结构域／j能插入 靶细菌内膜形成离子通道，造成细胞泄漏死亡。这就如同在气球上扎了一个洞．气球很 快就漏气瘪掉了。微生物学上的俚语称之为：onemolecule，one kill也就是说个这样 的毒素分子，就可以杀死‘个细胞。大肠菌素Ia可算是生物界中“相生相克”的 个、绝奸 例f tS可能杀死所有的表亲大肠杆菌．让自家’株无穷尽的繁衍F去。 24． 2005中国科协学术年会《生物物理与t大疾病》分会 专题报告 然而，这样绝妙的一个毒素，自上一世纪二十年代被发现以来，为何没有被人类加 以利用呢?问题就出在大肠菌素Ia本身的特异性上：氨基端的两组信号传导结构域只 认识大肠杆菌胞膜上的受体。这样，野生的大肠菌素Ia就只能杀灭大肠杆菌而无法开 发成为一种对抗其它细菌的抗菌物质。“医学微生物学”(全国高等医药院校教材，2001 年第五版)36页将“细菌素”定义为：“细菌素在治疗上的价值已不被重视，但可用于细 菌分型和流行病学调查”。 毛泽东同志认为：“有利的情况和主动的恢复，产生于再坚持一下的努力之中”。在前 人三十余年的研究基础上，自上一世纪90年代起，我们逐步认识到大肠菌素Ia的识别／ 杀伤过程中有一个关键步骤：通道结构域能否在靶细胞膜上形成离子通道。这首先取决 于通道结构域中的一段A580．1612疏水肽链能否插入靶细胞膜的脂质双分子层