慢性肾脏病胰岛素抵抗的发病机制、治疗策略及中药的干预作用.docVIP

慢性肾脏病胰岛素抵抗的发病机制、治疗策略及中药的干预作用 　　[摘要]肾脏是胰岛素的靶器官，具备丰富的胰岛素受体，其中，肾脏固有细胞，如肾小球足细胞、内皮细胞、系膜细胞以及肾小管、集合管上皮细胞都是胰岛素高度敏感的效应细胞，其结构和功能的异常与胰岛素及其受体活性密切相关。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者存在全身或肾组织胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。IR既是CKD致病因素，又是其进展的机制之一。CKD患者IR的致病因素包括全身性因素和存在于肌肉、脂肪细胞的局部因素；其发病机制涉及肾小球、近端肾小管、集合管以及相应的肾脏固有细胞，如足细胞、系膜细胞和肾小管、集合管上皮细胞。IR相关信号调控途径包括胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）/磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）/丝氨酸苏氨酸激酶（serinethreonine kinase，Akt）通路、单磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）通路、葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter4，GLUT4）通路、核因子（nuclear factor，NF）κB通路以及丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）通路等，其中，IRS1/PI3K/Akt2通路是肾小球足细胞IR的主要信号调控途径，干预其活性就可以改善足细胞损伤。临床上，一些经典的口服降糖药和利尿剂，如二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、噻唑烷二酮、安体舒通等，还有一些单味中药的提取物，如黄芪多糖、槲皮素、葛根素、大黄素、小檗碱、姜黄素以及栀子苷等可以干预胰岛素及其受体活性以及IR相关信号调控途径，改善IR，缓解CKD进展。总之，基于CKD肾脏固有细胞IR信号调控途径的相关药理学研究是今后的发展方向之一。 　　[关键词]慢性肾脏病； 中药； 胰岛素抵抗； 发病机制； IRS1/PI3K/Akt2信号通路 　　肾脏是胰岛素（insulin）的靶器官，具备丰富的胰岛素受体，其中，肾脏固有细胞，如肾小球足细胞（podocyte）、内皮细胞、系膜细胞以及肾小管、集合管上皮细胞都是胰岛素高度敏感的效应细胞，其结构和功能的异常与胰岛素及其受体活性密切相关[1]。近年的研究表明，对于慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）或相关疾病（高血压、糖尿病、肥胖等）的患者，其全身或肾组织存在胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）[23]。经典的IR是指胰岛素外周靶组织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应[4]。2005年，德国学者Becker等报道[5]，CKD 1期患者稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMAIR）升高，存在IR，这就是所谓的“肾胰岛素抵抗综合征（renal insulinresistance syndrome，RIRs）”；2012年，美??学者Pham等报道[6]，4 680例非糖尿病性CKD患者的肾小球滤过率、空腹胰岛素以及胰岛素敏感指数有明显的相关性；2013年，我国学者Chen等报道[7]，即使是正常体重的2 142例非糖尿病性CKD人群，HOMAIR与肾小球滤过率也有明显的相关性；2015年，日本学者Hosoya等报道[8]，200例肾小球滤过率下降的非糖尿病性CKD 25期患者，其HOMAIR明显升高。因此，国内外的学者认为，IR既是CKD致病因素，又是其进展的机制之一。临床上，一些经典的口服降糖药和利尿剂，如二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、噻唑烷二酮、安体舒通等[9]，还有一些单味中药的提取物，如黄芪多糖、槲皮素、葛根素、大黄素、小檗碱、姜黄素以及栀子苷等[10]可以干预胰岛素及其受体活性以及IR相关信号调控途径，改善IR，缓解CKD进展。 　　1慢性肾脏病IR的致病因素 　　CKD患者IR的致病因素包括全身性因素，如周围血循环中尿毒症毒素、活性维生素D3缺乏以及肾性贫血等。此外，CKD患者体内的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α和白介素（interleukin，IL）6的过度产生也可以引起全身性IR[11]。 　　1985年，MacCaleb等借助尿毒症患者血清干预的大鼠脂肪细胞而发现血中胰岛素信号受到抑制，从而，证实尿毒症毒素与全身性IR之间存在联系[12]；近年，