非专利药物杂质研究-2.docx

发布日目化药药物评价综合评价标题非专利药物杂质研究-2作者蒋煜 马磊部门正文内容审评三部 翻译 蒋煜　校核 马磊6、案例分析 本文将进行分析，提供一些非专利药开发过程中杂质考虑要素的例子。这些例子显示了正确选择处方、生产工艺以及质控方法的重要性，上述过程能保证非专利药与专利药物相比具有相当或者更高的质量。6.1 案例研究1－速释单方制剂 通常，对于非专利药处方，最简单的方法是使其与参照药物处方中所用辅料尽可能一致。在没有处方专利限制的情况下，这是早期批次研究的一个良好出发点。但是，由于日益增加的各种专利限制，这种方法越来越不可行。 可对参照药物进行倒推工程研究，以尽力确定其真实或者近似的辅料份量。一旦这些数据得到采集，制剂开发科学家能够结合从前的产品开发知识或者经验，综合生产工艺、原料可获得性或者其他因素，选择替代的或者更可行的辅料。在某些情况下，看起来无关紧要的处方调整，表面上看无足轻重，却能导致产品稳定性降低，并加速杂质的增加。 在本例中，开发了某速释制剂的非专利产品，其处方基本与专利产品一致，仅变更了某一辅料的级别，以获得更佳的流动性质。对于新制备非专利药处方进行的初步试验显示了可接受的主药及杂质的含量，在制备过程中杂质的增加量并不明显。也同时分析了对照制剂以便对比控制。非专利药产品中的最大单个杂质（0.26%）以及总杂质（0.4%）明显低于专利制剂（分别为0.98%以及1.6%）。 然后，将两种制剂在相同条件下（40℃/75%RH）进行了加速稳定性试验，测定了1个月和2个月数据。非专利药处方中杂质增加速率显著高于参照制剂。主要降解产物由活性成分中含酯基团碱催化水解得到，其含量超出预计约5倍左右。见图1所示。图1　在加速试验条件下（40℃/75%RH），受试样品以及参照样品主要杂质的增加情况 此后，将专利药物置于非专利制剂包装材料中对包装材料进行了评价。产品在加速稳定性条件下（40℃/75%RH）放置了3个月。杂质产生速率与原有包装内的专利药物近似。提示非专利药物的包装系统基本正确。数据见图2。图2　包装材料对主要降解物增长的影响，参照药物置于仿制品包装内，加速试验条件（40℃/75%RH） 由于主要的降解产物为水解产生，设计试验考察了湿度对产品的影响。众所周知，片剂处方中过多的湿度能够导致，在多数情况下还能加速产品降解。考察了新制备以及1个月加速试验后（40℃/75%RH）两种样品的含水量。两种药物均在其原有包装内。研究显示非专利制剂所含水分低于专利药物，另外在1个月加速稳定试验后，两种产品的含水量均未发生显著变化。如图3所示。该研究提示含水量并不是导致非专利制剂降解的主要因素。 如前所述，既然主要的降解物是通过碱催化水解产生，接下来将处方pH值作为研究重点。将片剂磨粉、用少量水混合后对处方pH值进行了评价。结果显示两个处方中的pH值类似。 至此，只好将非专利制剂与专利产品处方的不同作为研究重心。研究发现非专利制剂所用某个级别的辅料中含有二氧化硅。理论研究已经说明由于活性硅醇基的存在，该辅料可加速降解。接下来对由两种级别辅料制成的片剂进行了研究。这些产品包装后，与专利药物置于同一干燥箱中。然后将样品在60℃下保存，以便降低观察到杂质增加所需的时间。三个样品在保存72小时后的研究结果见图4。图3 仿制药与商品名药物含水量变化40℃/75%RH图4　仿制药物处方1（含二氧化硅），处方2（不含二氧化硅）以及参照制剂杂质增加情况 研究证实处方中使用含二氧化硅的辅料导致非专利制剂杂质产生速度出乎意料，使用标准辅料产品的杂质产生速度则与专利产品类似。在ICH稳定性条件下，采用标准级别辅料制备了新仿制产品，其杂质的产生速度与参照制剂基本一致。该案例了揭示了处方中辅料的变化如何影响了最终产品的稳定性。6.2 案例研究2－速释二成分复方制剂 在该例中，对两个活性成分组成的速释非专利制剂进行了考察。最初的试验处方是基于非专利制剂厂家已经上市的单一活性成分片剂。两个单方制剂的专利生产商为同一人，但是复方制剂的处方存在变化。分析人员对复方制剂产品的杂质分析建立了新的HPLC方法。原方法为等度洗脱，而新方法是梯度洗脱。有必要进行上述变动以保证两个活性成分所产生杂质的合适分离度及定量检查。活性成分1的主要降解途径为酸性条件下的环合以及碱性条件下酯键水解。 加速稳定性研究（40℃/75%RH）后，观察到两个不利结果。首先，与单一活性制剂相比，新试制剂中活性成分1的环合降解产物显著增加。由于两个产品的处方类似，这种结果非常令人惊讶。其次，在3个月加速样品中，出现了含量最高达0.5%的未知杂质。根据ICH以及FDA指导原则，该杂质应被鉴别并定性。为成功提交并获得官方批准，需要对上述两种情况进行论述。6.2.1 已知杂质 对受试处方以