肿瘤分子生物学3理念.ppt

Qin WX, et al. Identification of a gene encoding BNIPL, a linker protein interacts with Bcl-2 and Cdc42GAP (Submitted). 在前文中，我们从高血糖素和肾上腺素的作用机制着手开始了信号传导的讨论，这两种激素作用的结果使葡萄糖浓度得以升高，供各组织所需。胰岛素作用于肝细胞和肌细胞，起动一系列与高血糖素／肾上腺素作用相反的反应，降低血流中的葡萄糖并合成糖原。 三、 胰岛素受体不仅仅是一种结合配体的蛋白，它也是一种酶－一种蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase)，能特异性的在靶蛋白分子中的酪氨酸残基上加上一个磷酸基团。 酪氨酸激酶参与的是细胞生长和分化的早期调控，而不是细胞中间代谢的调控。 胰岛素受体具有这种酪氨酸激酶活性，它也被称之为受体型的酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase, RTK)。 已经有50多种不同的RTK得到分离鉴定。与具有7个跨膜单位的G蛋白偶联受体不同，每个RTK单聚体仅横跨细胞膜一次。 胰岛素受体是一个四聚体蛋白，由两个?多肽链和两个?多肽链组成。?链位于细胞膜的外表面，含有胰岛素结合位点，而?链则横跨过膜，将信号跨膜传送至膜内表面。 没有结合胰岛素时，受体的酪氨酸激酶活性是失活的；结合胰岛素后，受体的构象发生变化，其酪氨酸激酶的活性被激活，可将磷酸基团特异性地加到 a)其它?亚基的特异性酪氨酸残基上，该反应称之为“自动磷酸化”(Autophosphorylation)；b)至少两种底物蛋白分子的多个特定酪氨酸残基上。这两种特定的底物蛋白质分子称之为胰岛素受体底物(Insulin receptor substrates, IRSs)。磷酸化的IRSs的唯一功能就是结合并激活“下游”的许多效应器分子。 RTKs并不是将底物蛋白的每一个酪氨酸残基都磷酸化，它们仅将某些特殊氨基酸序列内的酪氨酸残基磷酸化，这些序列称之为“磷酸酪氨酸基序”(Phosphotyrosine motifs)。 参与受体型酪氨酸激酶介导的信号传导途径的许多蛋白都含有SH2功能域(Src-homology domain)。该功能域对于磷酸酪氨酸基序具有高亲和力，而对于酪氨酸残基没有磷酸化的相应蛋白质分子几乎没有亲和力。当IRS上的磷酸酪氨酸基序被胰岛素受体磷酸化后，IRS就会象磁铁一样结合到具有SH2功能域这种合适结构的蛋白质效应分子上。 胰岛素受体一旦被激活，磷酸化的IRS蛋白对于大量不同的含有SH2功能域的蛋白质效应分子起着“锚定位点”(Docking sites)的作用。 每一个被激活的蛋白质效应分子都引发一条独立的信号传导途径。结果是：胰岛素与细胞表面结合后的这种信息能够沿着几个不同的独立传导途径在细胞内部传递开来。其中之一可能是刺激DNA合成和细胞分裂；另一种途径可能是刺激葡萄糖转导体向细胞膜运动，以便向细胞内输入更多的葡萄糖分子；还有一种途径可能是导致转录因子的激活，开放一系列胰岛素特异的基因；还有可能的一种途径是导致蛋白质合成的激活。 一个研究得较为深入的具有SH2功能域的效应分子是与IRS结合的3－羟基磷脂酰肌醇激酶(Phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase, PI(3)K)。PI(3)K催化的反应是：催化一个磷酸基团加到磷脂酰肌醇(PI)糖环上的3－碳原子位置，该酶催化所得到的产物包括PI－3，4－二磷酸和PI－3,4,5－三磷酸，它们是大量肌醇类细胞信使的前体，在许多细胞中，具有各种各样的功能；更为重要的是磷酸化的PIs的水平与靶细胞生长状态的改变密切相关，在胰岛素诱导的信号传导途径中已经显示出某些途径能够刺激细胞的生长和增殖,有关刺激生长的途径下文将进一步详细讨论。 许多细胞外因子都能与特异靶细胞表面的RTKs相互作用，调节细胞的各种功能。包括细胞生长和增殖、细胞分化、巨噬细胞活动中外源颗粒的吞噬等。 这些因子中研究得最为详尽是激素如胰岛素、生长激素和血液来源的生长因子，后者中包括表皮生长因子(Epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生生长因子(Platelet-derived growth factor, PDGF)、纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor, FGF)和细胞因子(Cytokins)。 细胞因子是一类由免疫细胞分泌后诱导其它免疫细胞发生反应的一类因子，如干扰素(Interferons, INFs)和白细胞介素(Interleukins, ILs)。所有这些因子都是通