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胃癌癌前病变相关分子的研究进展 通大附院消化科 毛振彪 胃癌 多基因改变 多因素参与 多阶段发生 遗传 环境 不明确！ 胃癌的发生机制 正常 胃粘膜 浅表性 胃炎 萎缩性 胃炎 肠上皮 化生 异型 增生 肠型 胃癌 胃癌的发生机制 Correa学说 Correa P. Cancer Res, 1992 萧树东、许国铭，中华胃肠病学，2008 胃癌的发生机制 伴随分 子学事件 基因 蛋白质 酶 正常情况下，CDX2特异性表达于肠粘膜, 正常胃粘膜不表达，CDX2可异位表达于肠化生上皮、胃腺癌和人胃腺癌细胞株。 CDX2在低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和肠型胃癌中分别有73.3%、85.5%、91.1%表达，在肠上皮化生的胃粘膜标本89.7%为阳性，而在正常胃粘膜不表达，提示CDX2的表达是胃粘膜癌变过程中的早期事件。 Kim HS, J Gastroenterol Hepatol, 2006. 1、尾型同源盒转录因子 （CDX2） 肠型细胞 表型蛋白 转录调控蛋白 激活 蛋白类 分布于胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道及乳腺等多种上皮组织中，对正常黏膜起保护作用。 粘蛋白13在胃粘膜癌中可出现异常表达，肠上化生中90%、胃癌中（主要为肠型胃癌）64.9%过表达（P 0.001）、而正常胃粘膜则无异常，提示粘蛋白13可作为肠上皮化生及早期胃癌的分子标志。 蛋白类 2 、粘蛋白13 Shimamura T, Cancer Sci, 2005 GP87正常胃、肠、胰、肝组织中均不表达。 在慢性萎缩性胃炎和肠上皮化生组织超过77.8%阳性，而在正常粘膜均为阴性，具有显著差异，因而认为GP87可作为胃癌癌前病变的标志。 蛋白类 3、 glycoprotein 87 （ GP87） Qiao SX, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2003 应用微点阵技术从九个潜在指标中筛选出三个分子标志Claudin-4, MKK4和14-3-3sigma （stratifin）。从正常胃粘膜、肠上皮化生、异型增生到胃癌，Claudin-4阳性表达分别为15%、100%、100%、98.4%；MKK4分别为8%、89%、 100%、94%；stratifin为3%、97%、100%、92%。作者认为三者联合应用对胃癌癌前病变的敏感性和特异性几乎达到100%。 蛋白类 4 、Claudin-4，MKK4和 stratifin Cunningham SC, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2006. N-连接糖蛋白受体，跨膜蛋白，正常组织中仅存在于肠粘膜细胞，不在肠外组织中表达。 Park等检测发现胃腺癌组织、癌旁组织GC-C mRNA的阳性率分别为8/9和6/7，而3例正常胃粘膜不表达GC-C mRNA。 Birbe等发现所有肠型胃癌和肠型异型增生均表达GC-C蛋白，且GC-C异位表达与CDX2对其激活有关。 酶类 1、鸟苷酸环化酶C （GC-C） Park J, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2002. Birbe R, Hum Pathol, 2005. 酶类 在胃癌中表达率 （分别为20/30， 19/30）显著高 于远癌胃组织 （0/30，0/30） 毛振彪，中华消化杂志，2008 朱惠君，中华医学杂志，2008 毛振彪，江苏医药，2008 1、鸟苷酸环化酶C （GC-C） 酶类 GCC和CDX2在肠型 胃癌中的表达高于 弥漫型，与年龄、性 别、病灶大小、临床 病理分期、分化程 度、淋巴结转移等 因素无关 毛振彪，中华消化杂志，2008 朱惠君，中华医学杂志，2008 毛振彪，江苏医药，2008 1、鸟苷酸环化酶C （GC-C） 酶类 在肠上皮化生和 胃癌中GC-C与 CDX2的表达呈 正相关 毛振彪，中华消化杂志，2008 朱惠君，中华医学杂志，2008 毛振彪，江苏医药，2008 1、鸟苷酸环化酶C （GC-C） GC-C和CDX2蛋白表达 免疫荧光检测 ，GC-C阳性信号表达于膜上，CDX2阳性信号主要位于细胞核内 GC-C和CDX2在远癌胃组织不表达，在肠上皮化生（分别为39.1%、39.1%）、异型增生（55.6%、55.6%）及胃癌（56.7 %、 60.0 %）组织中表达的阳性率远与远癌正常胃黏膜组织之间有显著性差异（P＜0.01)，其它组间无统计学差异 胃癌组织GC-C、CDX2蛋白表达与组织学类型（Lauren分型）有关，在肠型胃癌组织中表达阳性率显著高于弥漫型胃癌（P值分别为0.009和0.024），与年龄、性别、病灶大小、临床病理分期、分化程度、淋巴结转移等因素无关（P＞0.05）。 免疫荧光方法检测