药物设计合成详解.ppt

第八章 药物合成与设计 第一节 合成设计的逻辑学 （1）合成方法的应用发展 （2）逆合成分析法常用术语 （3）逆合成分析法合成路线的评价 （4）逆合成分析法合成策略 （4）合成方法的应用发展 药物/有机合成及其相关领域的诺贝尔奖 固相合成 茶包法，树脂法，探针法，多肽合成，平行合成 微波有机合成 Faster Reactions，Higher Yields， New pathways， Cleaner Chemistry，Green Chemistry， Simultaneous Cooling 绿色有机合成 总统绿色化学挑战奖 反合成分析(Retrosynthetic Analysis )：也称作逆合成法，是解决有机合成路线的重要方法，也是有机合成路线设计的最简单、最基本的方法。通过分析目标分子结构，逐步将其拆解为更简单、更容易合成的前体和原料，从而完成路线的设计。艾里亚斯·詹姆斯·科里为逆合成分析法做出很大贡献，著有《化学合成的逻辑》一书，也因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。 目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 反合成分析时，目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子 等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物 a-合成子——正离子 ? ，亲电性 Ra a0 a1 a2 a3 d-合成子——负离子 ? ，亲核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 r - 合 成 子 (自由基) e - 合 成 子 (分子) 反合成子(retrons): 反合成分析时，目标分子中宜转化的结构单元，是确保特定转化可以进行的最小亚结构。 实例练习 逆合成分析分子切断标准 最佳反应机理 最大步骤简化 最适反应试剂 对称切割可简化合成路线 不稳定结构先切割、或先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 C—X键相邻的C—C键优先切割 C —Z键优先切割(酰胺、酯、醚) 切割点靠近中部可提高合成汇聚性 C—C键优先切割多分叉点 多环分子公共原子间的键优先切割 C=C优先切割 饱和碳链添加至活基， 多分支优先添加 苯环一般不做拆分 （1）切割（Disconnection，简称 dis） （2）连接（Connection，简称 con） （3）重排（Rearrangement，简称rearr） （4）官能团转换（FGI、FGA、FGR） （1）切割 切割（Disconnection，简称 dis） ① 找出反合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应） (2) 连接 连接（Connection，简称 con） 条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件），连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择） （3）重排 重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构 （4）官能团转换 官能团转换（FGI、FGA、FGR） a）官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion b)官能团添加（FGA） Functional Group Addition c)官能团除去（FGR） Functional Group Removal a）官能团互换（ FGI) Functional Group Interconversion b）官能团添加（ FGA ） Functional Group Addition c）官能团去除（ FGR ） 第三节 单一基团切断合成设计 醇的合成设计 醇衍生物的合成设计 烯烃的合成设计 芳香酮的合成设计 羧酸的合成设计 （1）醇的合成设计 叔醇含有两个相同基团可同时切断 六环中有一个双键可采用 Diels-Alder反应切断 （2）醇衍生物的合成设计 醇的衍生物均可转化成醇再切断 （3）烯烃的合成设计 醇脱水生成烯烃 （4）芳香酮的合成设计 设计原理: Friedel - Crafts反应 （5）羧酸及其衍生物的合成设计 （6）饱和烃的合成设计 小