药代动力学参数的计算问题--孙瑞元详解.ppt

药代动力学参数的计算问题 孙瑞元 上海中医药大学药物临床评价中心 安徽药物临床评价中心 Tel: 0553-3366199 Email: sunruiyuan12@21 http//www.DrugC 二 药代计算中的特殊问题1 多次给药问题 1 滞后时间Tlag 不用C≤0计算,用C≤Cmin计算 2 系数A,B,G 应乘(1-e-λtau),tau是用药间隔时间  3 AUC tau时间内的梯形法AUC是AUCi  4 计算稳态时AUCss,平均浓度Cav,波动度DF AUCss 用给药间隔时间τ内的梯形法计算 Cav = AUCss/τ DF = (Cmax-Cmin) / Cav 2 类似内源物的问题1.药物类似或等同内源物时,终末半衰期往往很长. 2.房室模型拟合,常为多室模型.3.应取内源物进行24h的血浓检测,作为校正.4.注意单纯用给药前血浓进行校正,是不妥的.5.注意该药往往有多种代谢物质.6.研究时应尽量多取检测点数.7.校正后出现负值应予舍去.低于LLOQ者则应舍去 * 一 药代动力学的一般计算问题 1 计算软件 国外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis…等. 数据严谨全面. 要求用户选择数学模型,并给出初值.  国内:DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1…等. 人性化高,切合实用. 根据数据特点自动选择数学模型. 首先用残差法自动计算初值.  给出3种房室3种权重,共9种计算结果及图形. 提示其中二种最佳结果,以便选用. 注意:合法性,合理性,公认性.  2 评价指标(权重的意义) 权重涉及曲线拟合的目标函数, 误差平方和最小时,点线拟合最好(最小二乘方原则)  PT曲线有C-T曲线及lnC-T两种. 1)相对误差平方和(RE)  RE=Σ(----)2 =Σ[(C-Ce)2*1/C2] W=1/C2(1/CC):反映lnC-T曲线的拟合情况. C=0,或Ce≤0为时,应校正为Cmin/100.以免分母为0  100差10与1差0.1的重要性相同(相对误差均为10%), 故照顾低浓度点多,T1/2较准确,峰点误差较大. C C-Ce  2)绝对误差平方和(AE)  AE=Σ(C-Ce)2 =Σ[(C-Ce)*1]2  W=1:反映C-T曲线的拟合情况. 100差1 与 1差1 的重要性相同(绝对误差均为1),  故照顾高浓度点多,峰点较准确,T1/2误差较大. 3)权重取1/C  是折中办法,缺乏数学意义,较少用. 4)权重取1/SD  SD大则数据误差大,权重应较小,思路合理, 但一条曲线无法计算SD,故只用于于群体药代学. 注意:权重不同,所得参数也可能有差别. 因此同批资料应采用同一房室数及同一权重. 3 数据处理中的问题 异常点可考虑不用,该点要加括号,并说明理由  每条曲线中只能有一个点不用.1)离群值: 同时间点的 M±2.5SD 之外者,可加(不用). 但该点在前后点之中间者,则应留用.2)中间缺失数据: 如凝血,溶血,或测不出. 允许说明理由,该点加括号,不用.3)滞后现象: 肠道吸收,缓释制剂崩解过慢. ”滞后时间(lagT)”是药代学参数之一. 严格地说,所有药物均有一定的滞后.   4)尾点反跳:  尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用5)尾点测不出: 尾点血浓低于最低限LLOQ时 不应当作零,也不应只用有数据的组进行平均. 应由终末端钭率zeta按lnC-T回归求推算值Cnz ⑴ Cnz ≥LLOQ时用LLOQ为预期值 ⑵ Cnz LLOQ时用Cez为预期值 缺尾点者,AUC的计算要用预期值之Cez点补上6)各时的平均浓度及标准差:  应当每例算出参数,再求均数及标准差. 用平均浓度求参数,易畸变(平台假象),不妥. 推算点 低限 取低限值 推算点 低限 取推算点 不计该点不妥相当于取均数 平台假象 用均数出现平台假象 离群值 可不计 未测出之点 可测出之点 最低检出限 LLOQ