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新药研发技术前沿 彭雷 08.12 简介 一、研发大体流程 二、新药筛选 三、新药合成 四、新药检测 五、其他 多标准先导化合物优化过程示例。 药物研发程序及各阶段大约时间 每个分子需要满足一套标准，研发小组决定进行测试的标准的顺序，这就需要有一个标准筛选策略。 如果一个分子满足了标准中定义的阶段模型，便进一步检测该分子的其他属性。如果它没有达到预期，需要解释结果，并重新设计新的分子。 一个分子只有满足了所有可能的标准才能成为候选分子，并对其开始临床前开发阶段。 迭代结构活性关系检测示意图。假说驱动的新药研究通常是根据这一周期性模式来执行的。 筛选 筛选模型 筛选机器人 筛选的效率并不高。 最近桑迪亚仅仅用了2.5年他们就得到了4 个（可能是6个 ）候选化合物。相比一般的筛选手段，研究效率和结果是提高了10倍。 以基因为靶标筛选药物，各阶段的筛选结果以几何级数的形式递减。 目前缺点 化合物库的纯度并不高，约平均大于85%。 筛选模型有一定的误差，需多种模型相结合。 目前的高通量筛选（HTS）方式多利用低分子量（LMW）化合物的大文库，通过设计反映化合物与治疗目标蛋白之间的亲和力的抑制性分析来进行筛选。这些分析检测根据阴性结果来检测hits（活性化合物），很容易产生的假阳性结果。例如，化合物可能直接干扰标记系统，或通过非特异的蛋白结合来发生反应。因此，通过高通量筛选分析鉴定出的大部分hits都证实是假阳性，而不能选择性地与目标结合位点结合。 应对策略 在过去几年中筛选策略发生变化，重点是关注数据的质量和相关性。命中率通常介于0.1-5 ％由于截止参数设置和动态范围的分析。多数化合物检测限在1-50微摩尔。 利用结构信息进行虚拟筛选和设计定向文库有助于改善筛选过程。那些可在筛选早期提供全面、高质量的结合和选择性数据的筛选方法将大大提高筛选效率。 全细胞靶点筛选抗生素新药的方法 全细胞的检测的优点是，只有选择的化合物，能够穿透细胞和细胞内达到目标。尽管这一优势，大部分存在于整个细胞的筛选显示很低的目标选择性。 Biacore系统以无标记的检测方式来实时监测分子间的相互作用。独特的平行处理能力和灵活性让Biacore A100成为挑选能与复杂的蛋白靶点选择性结合的化合物的有力工具。 –?根据选择性结合来筛选化合物–?无标记、实时筛选虚拟活性化合物（virtual hits）和片段文库化合物 利用蛋白质阵列对复杂的蛋白靶点进行快速、高信息量的化合物分析–?每天的处理速度相当于3800个相互作用–?与HTS分析相比蛋白靶点的消耗量低 可从蛋白质集合(Panels)的平行分析获得独特的化合物筛选标准–?可同时分析与野生型和突变型蛋白靶点的结合特性、以及与特定靶点蛋白 亚基和对照蛋白的结合特性 –?可鉴别出高度选择性结合特定靶点的化合物–?可最终鉴定出非特异性的蛋白结合物 更快速、信息更丰富的化合物筛选，最大程度降低靶点相关的假象风险 可实现项目中过去HTS无法进行的重要进程–?可在生物分析中验证具激动剂活性的化合物 合成 近年来，化学合成引进了一些新技术。其中最重要技术上的改进，最大的影响已经得到了聚合物辅助液相合成（ PASPS ） ， 微波辅助有机合成（ MAOS ） ，以及连续流动化学合成过程。 聚合物辅助液相合成（ PASPS ） 最显着的改善，当PASPS比较传统的合成，是这项工作的后续行动大大简化，并减少到简单过滤。使用一个大的超过试剂（常常是必要的驱动反应完成） ，然后有可能，而不需要额外的净化步骤。有毒，有害或危险试剂及其副产品可以固定，因此不能释放到解决方案，从而改善他们的普遍接受和安全性。由于网站孤立试剂对树脂珠，物种是不相容的解决方案可能是一起使用，以实现一锅变革是不可能的条件下传统的同质性。 微波辅助有机合成（ MAOS ） MAOS是主要基于微波介质的热效应（通过偶极极化和离子导电）进行材料的高效加热，有以下优点：?? 更高的反应温度（结合微波和密封容器）; 缩短了反应时间，更高的产量和清洁性; ? 由于容器密封，可以使用低沸点溶剂; ?? 适用于强烈吸收微波的金属催化剂; ? ?更多的重复性实验条件的精确控制温度和压力的特性。 流动化学合成 流动化学又被称为微化学或连续流动化学, 他的出现为化学研究和发展提供了一个崭新的,高产的并且快速的手段. 由于采用的是微米尺寸的混合器, 流动化学合成是非常理想的纳米颗粒合成技术. 流动化学合成的优势: 系统具有对反应条件优异的控制功能.如时间,温度,试剂,混合等条件进行控制.并且使一些放热反应在无冷却的条件下进行. 增加反应速度:提高系统的压力(300