药剂学教学资料 药剂学第5章药物制剂的稳定性-修改.pptVIP

第五章 药物制剂的稳定性 教学目的与要求 1、熟悉药物制剂稳定性的研究范围及意义。 2、熟悉化学动力学的基本概念。 3、了解制剂中药物的降解途径。 4、掌握影响药物降解的因素及稳定化方法。 5、熟悉药物制剂稳定性试验方法。 6、了解固体制剂(药物)稳定性的特点、影响因素。 第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学稳定性 第四节 药物及制剂的物理稳定性 第五节 药物及药物制剂稳定性的试验方法 第六节 固体药物制剂稳定性 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质 二、研究药物制剂稳定性的任务 化学稳定性 物理稳定性 生物学稳定性 药效学稳定性 毒理学稳定性 具体考察: 环境因素 处方因素 第二节 药物稳定性的化学  动力学基础 一、反应级数 反应速度：reaction rate 降解速度 降解速度与浓度的关系： dC/dt为降解速度； k—反应速度常数； C—反应物的浓度；n—反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，以此类推。 （一）零级反应 - dC/dt=k 零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。 积分得：C=C0-kt (二）一级反应 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。 其速率方程为： - dC/dt= kC 半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 t1/2 = 0.693/k 记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 t0.9 = 0.1054/k 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 第三节 制剂中药物的化学稳定性 降解反应 一、水解 水解是药物降解的主要途径 包括酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺类）。 1. 酯类药物的水解 pH下降，有些酯类药物灭菌后即提示有水解可能 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 ?-内酰胺环 H+ ：脱氨水解为阿糖脲苷 OH-：嘧啶环破裂，水解速度加快。 二、氧化 失去电子----脱氢 常见。 化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。 三、其他反应 1.异构化 异构化一般分光学异构和几何异构二种。 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。 一对对映体，除比旋光度数值相等，符号相反外，其余物理性质均相同。 外消旋体：等量的左旋体和右旋体的混合物，它的旋光度为零 。 左旋肾上腺素pH4左右产生外消旋化作用，只有50%的活性。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。 四环素、毛果芸香碱、麦角新碱。 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应→过敏反应。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。 对氨基水杨酸钠、普鲁卡因、碳酸氢钠。 ＊ 影响药物制剂降解的因素及增加稳定性方法 具体考察: 环境因素 处方因素 影响很大,要进行处方设计 pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素 酯类、酰胺类药物→水解→ pH决定 专属酸碱催化 pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] k0——水分子的催化速度常数 kH+，kOH-——H+和OH-离子的催化速度常数。 在pH很低时，主要是酸催化： pH-速度图-----以pHm表示。 V型图：硫酸阿托品、青霉素G S型：如乙酰水杨酸、盐酸普鲁卡因 pHm值是处方设计中首先要解决的问题。 ①计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lg(kOH-/kH+) ②实验测定方法：高温度（恒温，例如60℃）→加速实验。 pH→ k，作图，就可求出最稳定的pH值。 在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温。 pH调节要同时考