药剂学教学资料 药剂学第8章药物制剂的设计.pptVIP

多晶型 多晶型（polymorphism）是药物的重要物理性质之一。即一种物质存在着一种以上的晶型。多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。 具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不稳定型，它们都会向稳定型转化，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。 稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较低的溶解度和溶出速度。相反，亚稳定的或不稳定的晶型一般具有较低的熔点、较差的稳定性、较高的溶解度和溶出速度。 药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效，如果忽略多晶型现象可能引起麻烦。 研究多晶型药物的常用方法： 溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、差示扫描量热法和差示热分析法、热台显微镜法。 吸湿性 能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（hygroscopicity）。 通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relative humidity，RH）。 药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。 药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。 粉体学性质 药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。这些性质互相之间均有一定的关系。专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科，即粉体学。 粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质的方法及技术，如微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、粉体加工过程理论等。 粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、分散均一性及各种加工性质。 三、稳定性研究 药物的稳定性研究包括两方面—原料药和制剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安全的重要依据。 稳定性的常用测定方法有HPLC、TLC、热分析法及慢反射光谱法。 （一）药物的稳定性与剂型设计 具有多晶型药物的稳定性的研究应考虑晶型转变的速度； 对于液体药物制剂，可采用加速试验法进行动力学研究； 光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性； 注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适pH值，决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存。 （一）药物的稳定性与剂型设计 通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶 中，胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存于室温以及55℃（硬脂酸、磷酸二氢钙一般用40℃），然后于一定时间检查其物理性质，如结块、液化、变色、嗅、味等，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。除了以上样品外，还需对药物和辅料在相同条件下单独进行对比实验。 （二）固体制剂的配伍研究 （三）液体制剂的配伍研究 1. pH-反应速度图 对液体进行配伍研究最重要的是建立pH-反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的pH值和缓冲液。 对于药物溶液和悬浊液，应研究其在酸性、减性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂和稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。 对注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂的溶液中进行研究，通常是含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，目的是了解药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的初步设计提供依据。 对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。通过这类研究可测得溶液中主药降解反应的活化能。 2. 液体制剂 四、处方前的生物药剂学研究 （一）药物的吸收 药物从给药部位进入血液循环的过程。 可以通过体外细胞和组织模型，测定药物的透过效率进行推算。 Caco-2、MDCK细胞模型 离体的肠囊、肠环模型、肠灌注模型。  （二）生物药剂学分类系统  透过性（permeability） 溶解性（solubility） 第一类 高溶解性 高透过性 第二类 低溶解性 高透过性 第三类 高溶解性 低透过性 第四类 低溶解性 低透过性 第四节 药物制剂处方的优化设计 一般先通过适当的预试验方法选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计。 优化过程包括：①选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合；②建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度；③选择最佳工艺条件。 二、优化法 处方优化设计方法主要有，正交试验设计、均匀设计、单纯形优化法、效应面优化法和拉氏优化法等，目前以前两种应用最为广泛。这些设计的宗旨就是利用较少的实验，发现最大量的信息，关于这