药物合成教学资料 第二章 烃化反应.pptVIP

第二章 烃化反应 广东医学院 药学院 定义：有机物分子中C、 N、 O上的H原子 被烃基取代的反应 用途：制备特定活性化合物 制备官能团转化的中间体 作为保护基、阻断基等 烃基：饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香烃基 第一节 反应机理 C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 C-N(NH3) 变为伯、 仲、叔胺 C-C 烃化试剂: 卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯、 磺酸酯 醇 应 用： 学 习 重 点 氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围; 氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围; 伯胺的制备方法; 芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素; 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素; 第二节 氧原子上的烃化反应 醇的O-烃化 酚的O-烃化 醇、酚羟基的保护 一. 醇的O-烃化 1.卤代烷为烃化剂：(Williamson反应)醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 b. 醇的影响 c. 催化剂 d.溶剂影响 过量醇 （即是溶质又是溶剂） 非质子溶剂： 苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO无水条件下。 质子性溶剂： 有助于R-CH2X，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。 副反应 : a.消除反应 2.磺酸酯类为烃化剂： 主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基 注意点： 芳磺酸酯的应用范围广泛，常用与引入相 对分子量较大的烃基。 常用的硫酸酯类烃化剂硫酸二甲酯和硫酸二乙酯，通常只有一个烃基参加反应。 3.环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） 反应机理： 酸催化 R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物 b. 碱催化 SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上 实例 实例 4.烯烃为烃化剂： 醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。 吸电子基： 实例 5.其它烃化剂 醇：通常加酸作为催化剂， 如： H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体 5.其它烃化剂 b. 其它烃化剂： 二. 酚的O-烃化 1.卤代烃作为烃化剂: 二. 酚的O-烃化 2.烯烃作为烃化剂 二. 酚的O-烃化 3.硫酸酯作为烃化剂 4.其它烃化剂 a. CH2N2 活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应; 后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸 c. 多元酚的选择性烃化 c. 多元酚的选择性烃化 分子内氢键在较温和的条件下不易被破坏 第三节 氮原子上的烃化反应 氨及脂肪胺的N-烃化 芳香胺及杂环胺的N-烃化 氨基的保护 1.氨及脂肪胺的N-烃化与卤代烃反应机理： 影响因素： 伯胺的制备: 伯胺的制备: Gabriel反应 Gabriel反应 应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基 还原烃化 特 点 催化剂: Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl 常用HCOOH H2/Ni 金属复氢化合物 LiAlH4 NaBH4 特 点 N上引入的碳数与醛酮的碳数一致 低级脂肪醛与NH3 在H2/Ni条件下，得混合物（当C4，得伯胺，因为位阻的影响 反应活性：醛酮 脂肪族芳香族 无立体位阻有立体位阻 仲胺的制备: 1.仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺 仲胺的制备: 2.还原烃化（芳香醛效果好） 当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰 尼镍为还原剂主要的仲胺 叔胺的制备 1.仲胺与卤代烃作用 叔胺的制备 仲胺+1mol醛或酮还原烃化; 伯胺+2mol醛或酮还原烃化 第四节 碳原子上的烃化反应 芳环上的烃化反应 (付-克反应) 炔烃的C-烃化 格氏试剂的C-烃化 羰基化合物α-位C烃化 一.芳环上的烃化反应 (付-克反应) 反应式: a .当R相同时: RFRClRBrRI 一般来说, 卤代芳烃不反应 b .当X相同时： RCH=CHCH2X≈ PhCH2X(CH3)3CX R2CHXRCH2XCH3X 芳烃的结构 a 有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻 b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应 (2) 含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应 (3) 催化剂 (3) 催