杨军-系统生物学应用2010.ppt

系统生物学技术在生命科学研究中的应用 杨军 什么是系统生物学？ Systems Biology 目的是通过对细胞内所有成分间的相互作用进行量化的描述，以达到在系统水平上理解这些相互作用 这种研究的目标就是建立这些复杂系统的计算机模型，从而可以预测生物系统对任何干扰（如环境波动，遗传突变等）所发生的反应 此类研究中最重要的部分就是确定系统中所有的成分，以及各成分如基因间的调控关系、蛋白质之间和生化通路之间的相互作用，并用这些知识建立一个原始模型（生化的或数学的） 一旦这个系统结构建立了，系统行为就可以进一步通过遗传或环境因素的干扰进行分析 分析得到的数据则可与原始模型整合，或用来改进模型，使得预期结果与实验观察结果一致 因此，系统生物学是一个通过对比实验结果与预期结果而形成新模型并进行新实验验证的重复过程 最终目的: 通过这些详细的研究能够使研究者按照特定的设计原理进行模拟构建具有他们所需要的特性的生物系统 技术手段 对一个细胞反应进行系统化的定性需要能够在多水平上产生大量信息的定量的生物测量手段 目前此类的方法中最为人知的就是对基因组（genome）进行研究的基因组学（genomics）和对蛋白组（proteome）进行研究的蛋白组学（proteomics）技术 生物信息学（bioinformatics） 基因组学：成千上万个基因的表达水平可以用DNA芯片的技术同时进行测量和分析，而且还可以用基因芯片技术进行测序，发现单核苷酸多态性，以及基因剪接的鉴定 蛋白组学则侧重于决定尽可能多的蛋白的结构、表达、定位、生化活性及相互作用等 目前常用的蛋白组学技术有双向电泳和质谱相结合的方法（如双向电泳与飞行质谱MALDI-TOF的结合） 也有高效液相色谱与质谱相结合的方法（如LC-MS/MS）等 应用这些技术已经得到了大量的生物学数据，并且已经被系统的组织成几个在线的数据库，如： The National Center for Biotechnology Information () Protein Data Bank (http://www.rcsb.rog/pdb) Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (http://www.genome.ad.jp/kegg) Biomolecular Interaction Network Database (/products/BIND) Encyclopedia of Escherichia coli Genes and Metabolism () 等 包含了诸如核苷酸序列、氨基酸序列、分子特性、相互作用和通路等多种信息。这些数据库对于生物系统模型的建立是必不可少的 在研究中的应用： 举例：共调控基因的机理研究 共调控基因 可能参与一些紧密相关的生理功能 可能由共同的转录因子激活 环境致癌物诱导的细胞应激反应 基因芯片分析 GO analyses of some of the results 蛋白组学分析 为什么？ 许多信息仅从基因的研究是无法得到的 蛋白质，而非基因，才决定了细胞的表型 仅仅研究基因无法阐明疾病、衰老、环境影响等的机理 部分被诱导的蛋白是否有共同的激活方式？ 基因表达的调控可在多环节上，但最重要的一个环节在转录的起始： 转录因子（TF）结合到转录因子结合位点（TFBS） 这些蛋白的基因上是否有共同的TFBS？ 传统方法：构建缺失体，DNase I超敏感位点，DNA印迹，凝胶阻滞等 缺点：长时间，人力，物力 生物信息学： 避免浪费大量人力、物力 可行性：人类基因组全序列，TFBS预测软件 缺点：假阳性 如何解决假阳性？ 进化足迹法 在DNA序列非功能区的突变率应高于功能区 有功能的DNA序列一般比较保守 如一段DNA序列在几个物种中都保守，则应有功能 在非保守序列（即非功能序列）中的TFBS可去除 软件 BLASTN /BLAST/ Clustal W version 1.81 http://www.ebi.ac.uk/clustalw/ MegaBLAST /BLAST/ DNA Block Aligner(DBA) http://www.ebi.ac.uk/Wise2/dbaform.html Match1.0-public /pub/programs.html/ match Promoter