第九章 包合物.pptVIP

第十七章 包合物的制备技术;二、包合物的分类;（二）包合物的几何形状分类;应用包合技术研制药物的新剂型和新品种，近年来有不少报道。如难溶性药物前列腺素E2经包合后溶解度大大提高，并可制成注射用粉末。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物加以改善，可提高病人用药的顺应性。陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。将诺氟沙星制成?环糊精包合物胶囊后，起效快，相对生物利用度提高到141.6％。用研磨法制得维A酸??环糊精包合物后，其稳定性明显提高，副作用明显降低。异山梨醇酯－二甲基?环糊精包合物片剂的血药水平可维持相当长时间，具有明显的缓释性。 目前国内利用包合技术生产上市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可减小舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等。;一、环糊精结构和性质 1. 环糊精 环糊精（Cyclodextrin,CD）系指淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。 常见的环糊精是有6、7、8个葡萄糖分子通过α-1，4糖苷键连接而成，分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。;环糊精为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。 孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。 对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。 ;这些性质对β-CD包合物的制备提供了有利条件。;CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。 （一）水溶性环糊精衍生物：常用的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、甲基衍生物等 （二）疏水性环糊精衍生物：常用的有βCYD分子中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低;药物作为客分子经包合后， 1.增大溶解度。 2.提高稳定性，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发。 3.掩盖药物的不良气味或味道，降低药物的刺激性与毒副作用等。 4.提高药物的生物利用度。 5.调节释放速率。;第三节 、包合物的制备方法;（一）饱和水溶液法 将CYD配成饱和水溶液，加入药物（难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解）混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出，且可定量地将包合物分离出来。 在水中溶解???大的药物，其包合物仍可部分溶解于溶液中，此时可加入某些有机溶剂，以促使包合物析出。 将析出的包合物过滤，根据药物的性质，选用适当的溶剂洗净、干燥即得。此法亦可称为重结晶法或共沉淀法。;（二）研磨法 取?-CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得。 例如 维A酸?β-CYD包合物的制备：维A酸易受氧化，制成包合物可提高稳定性。维A酸与?-CYD按1∶5摩尔比称量，将?-CYD于50℃水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维A酸用适量乙醚溶解加入上述糊状液中，充分研磨，挥去乙醚后糊状物成半固体物，将此物置于遮光的干燥器中进行减压干燥数日，即得。;（三）超声波法 ;（四）冷冻干燥法 此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。 例如 易被氧化的盐酸异丙嗪（PMH）可用此法制成?-CYD包合物。将PMH与?-CYD按1?1摩尔比称量，?-CYD用60?C以上的热水溶解，加入PMH搅拌0.5 h，冰箱冷冻过夜再冷冻干燥，用氯仿洗去未包入的PMH，最后除去残留氯仿，得白色包合物粉末，内含PMH 28.1%?2.1%，包合率为95.64%。经影响因素试验（如光照、高温、高湿度），稳定性均比原药PMH提高；经加速试验（37?C、RH75%），2个月时原药外观、含量、降解产物均不合格，而包合物3个月上述指标均合格，说明稳定性提高。 ;（五）喷雾干燥法 此法适用于难溶性、疏水性药物，如用喷雾干燥法制得的地西泮与?环糊精包合物，增加了地西泮的溶解度，提高了其生物利用度。 如对易溶于水的包合物、干燥过程中易分解、变色的药物用冷冻干燥法制得。其产品疏松、溶解度好，可制成注射用粉针。喷雾干燥法适用于难溶性或疏水性药物、易溶于水的药物、遇热后性质又较稳定的药物。喷雾干燥的温度相对高，受热时间短，产率高。制得的包合物可增加药物溶解度，提高生物利用度。 此外，还有超声法等。上述几种方法适用的条件不一样，包合率与溶解度等也不相同。 ;1.药物的极性或缔合作用的影响 由于CYD空穴内为 疏水区，疏水区或非解离型药物易进入而 被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入CYD空穴内。 2.包合作用竞争性的影响 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。;1.对主