精细有机合成第七章.ppt

第七章 保护基团 （1学时，12.28） (protective groups) 参考文献： T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, third edition ;;一、概述：理想保护基团的标准 1．保护基的来源，经济性 2．容易引入，保护效率高 3．保护基的引入对化合物的结构不应增加过量的复 杂性，如新手性中心等。 4．保护后的化合物在后面的反应中要求稳定 5．保护后的化合物对分离、纯化和层析要稳定 6．能在高度专一的条件下选择性、高效脱除、不影 响分子其余部分。 7．去保护的后的主产物要易于分离。 8．有时还可以将保护基转换为其他官能团。 ;二、羟基的保护 （一）形成醚 1.甲基醚 ;;（4）MeI, Ag2O;;II．去保护 Lewis酸 Me3SiI/CHCl3， BBr3， CH2Cl2。 浓HI ;2．形成叔丁基醚类 ROC(CH3)3;;去保护： 无水CF3COOH， 0-20oC. 2M HCl, CH2OH HBr, AcOH, 20oC 30分钟 ;3．苄醚 ROCH2Ph, Bn-OR BnCl, KOH(粉末)，130－140o, 苄氯或苄溴与醇形成苄醚。;优先保护伯醇;4.形成硅醚 硅醚保护：Me3Si（TMS）， Et3Si（TES）， t-BuMe2Si(TBDMS), t-BuPh2Si(TBDPS), i-Pr3Si(TIPS). ;;水解活性次序： 1o2o; 脂肪族芳香族 对酸的稳定性次序： TMS (1) TES (64) TBS (20,000) TIPS (700,000) TBDPS (5,000,000) 对碱的稳定性次序： TMS (1) TES (10-100) TBS ~ TBDPS (20,000) TIPS (100,000) 含活泼氢的基团可以用硅烷化保护，反应活性次序： ROHArOHCOOHNHCONHSH. ;（1）三甲基硅醚 ROSi(CH3)3 在酸中不稳定 极不稳定，遇水分解，应保持无水环境。可以与亲核试剂反应，如格氏试剂，氢化反应，氢化物还原都会影响，因此它属于暂时羟基保护，水处理后即分解。常用酸或碱的水溶液水解。 ;（2）三乙基硅醚 稳定性增加，遇水稳定性提高。;;(3) 三异丙基硅醚 (R—O—Si(i—Pr3)，R—O—TIPS)是由三异丙基氯硅烷硅烷化羟基制得，催化剂是咪唑或二甲氨吡啶。其稳定性比三甲基硅醚高得多，可用于亲核反应、有机金属试剂、氢化还原、氢化物还原和氧化反应等。脱保护常用氟试剂，如：氟化氢水溶液、氟化四丁铵。由于三异丙基硅的基团位阻较大，可用于选择性保护羟基。 ;(4) 叔丁基二甲基硅醚 (R—O---Si(Me3)：一Bu，R—O—TBDMS)是较稳定硅醚。在pH=4—12范围稳定。叔丁基二甲基硅醚能适合于亲核反应、有机金属试剂，氢化还原、氢化物还原和氧化反应等条件下的羟基保护。叔丁基二甲基醚由叔丁基二甲基氯硅烷(：—Bu(Me2)SiCl)或三氟甲磺酸叔丁基二甲基酯(t—Bu(Me2)SiOSO2CF3)制得。由于叔丁基二甲基硅的位阻，硅烷化反应选择在伯羟基。脱保护如同三异丙基硅醚所用的方法，如：氟化氢水溶液、氟化丁铵。也可以用硫酸铜/丙酮与催化量对甲苯磺酸，丙酮的存在可使二醇转化成缩酮。 ;;（二）、形成酯 酯化引入羰基，易于发生羰基上的亲核反应、水解以及还原反应等，涉及此类反应时不宜用酯化法保护羟基。合成：中主要用作保护基的酯是乙酸酯、苯甲酸酯、2，4，6—三甲基苯甲酸酯等。 ;乙酸酯在pH=1—8稳定。有机金属试剂(如有机铜)、催化氢化、硼氢化物还原、路易斯酸、氧化反应等可以采用乙酸酯保护。 ;去保护：用酸或碱催化水解裂解成醇和酸。 核苷的合成中利用乙酰化保护羟基。如胸苷的制备是利用乙酸酯保护核糖的羟基，缩合反应在路易斯酸催化下进行，然后用甲醇钠／甲醇或氨／甲醇脱去乙酰基。皂化反应 ;;苯甲酸酯类似乙酸酯可用于羟基的保护。适用于有机金属试剂(如有机铜)、催化氢化、硼氢化物还原、路易斯酸、氧化反应等时的羟基保护。就水解而言，苯甲酸酯作为保护基比乙酸酯稳定。苯甲酸酯的裂解去保护同样一般采用碱性水解或醇解，有时也可以用锂铝氢还原法去保护。 ;(三) 形成缩酮 上述的甲醚、苄醚、叔丁基醚等简单醚保护基在上保护基或去保护时常常需要酸性条件，这对于一些含有对酸敏感的基团的化合物显然是不合适的。为此，一类称为“取代的甲基醚”保护基可以克服上述醚保护基的不足。所谓的“取代韵甲基醚”实际是一种缩醛结构。最简单的是甲氧基甲醚(R—O—CH2OCH3，R—O—MOM)，从结构来看是甲醛缩二醇。 MOM MEM