3毒物的处置与毒代动力学.doc

PAGE  PAGE 7 第二章 毒物的处置与毒代动力学 药物代谢动力学（Pharmcokinetics，PK）概念： 简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律,包括药物的吸收、分布、代谢、排泄四个主要环节。 毒物代谢动力学（Toxicokinetics，TK） 运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点, 进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。 毒代动力学有别于的药代动力学和毒理学是： ①所用剂量远远高于临床所用剂量 ②多为重复多次给药 ③侧重点是阐明药物毒性发生和发展的动态变化规律性。 毒代动力学研究目的： 1、阐述机体与药物（在毒性剂量条件下）接触的强度和时间与药物毒性发生发展的内在关系,明确引起毒性反应的量效关系和时效关系。 2、预测药物毒性作用的靶器官（组织），并解释中毒机制。 3、明确是原形药物还是某种特定产物引起的毒性反应，以及毒性反应种属间的差异的关系。 4、探索毒性反应种属之间的差异，明确动物毒性剂量与临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。 5、为临床前毒性研究的实验设计（如动物种属,试验剂量和用药方案的设计）提供依据。 第一节 药物体内ADME过程 一、吸收(Absorption) 1、常用给药途径： 2、吸收速度顺序依次为：吸入腹腔舌下含服直肠肌注皮下口服皮肤贴剂。 二、分布 （distribution） 概念：药物由血管到组织器官过程和结果。 对分布的影响因素: 1、药物和蛋白的结合率 2、体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障、其他屏障、生物屏障 三、代谢 (Metabolism) 又称代谢生物转化，指药物在体内多种药物代谢酶（尤其是肝药酶）作用下，其化学结构发生改变的过程。 药物经过生物转化后的四种结果： 1、由活性药物转化成无活性的代谢物(灭活)：药物代谢最普通的方式。 2、由无活性药物转化成活性代谢物（活化）：如环磷酰胺转化后变成具有抗癌活性的醛磷酰胺。 3、由活性药物变成仍具活性的代谢物（活化）：如非那西丁转化后变成扑热西痛。 4、由无毒或毒性较小的药物变成毒性代谢物(增加毒性）：如异烟肼转化后毒性增强。CCl4在肝细胞光面内质网的酶作用后才转化为具有强毒力的自由基CCl3·及Cl·，破坏细胞的膜性结构。 （四）排泄 (Excretion) 药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。 毒性剂量下药物代谢动力学的某些特点 A.毒物在体内各部位分布是不均匀的 有些毒物相对集中于某组织或器官中，例如铅、氟主要集中在骨质，苯则多分布于骨髓及类脂质。 B.药物发生毒性作用的靶组织或靶器官,并非一定是其分布浓度最高的组织。如铅，90%在骨骼，却对中枢神经和外周神经、肾和造血系统有毒性。 C.毒物在特定组织积蓄贮存 积蓄贮存部位： 1）血浆蛋白作为贮存库：血浆蛋白高结合药物 2）肝和肾作为贮存库：金属离子 3）脂肪组织作为贮存库：高脂溶性药物 4）骨骼组织作为贮存库：氟、铅、锶 第二节 毒代动力学研究中常用的动力学模型和动力学参数 一、经典毒代动力学模型 1、“室”和“房室模型”的概念室又称房室，并不代表解剖学的部位或器官或生理学的功能单位，其含义是假设机体是由一个或多个室组成，外来化合物随时间变化在其中运动。它的划分主要取决于药物在体内的转运速率。 ● 一室模型 一室模型亦称单室模型，是将机体视为单一的室。指当毒物吸收入血液循环后,立即均匀地分布于全身体液和各组织器官中。只有少数药物（毒物）符合一室模型消除特征。 ● 二室模型 二室模型是从动力学角度把机体设想为两部分,分别称为中央室和周边室。中央室一般包括血液及血流丰富的组织(如心、肝、肾、肺、脑、消化器官等),周边室一般指血流供应少,药物不易进入的组织(如肌肉、皮肤、脂肪、毛发等)。 2、动力学特征 （1）一级动力学消除（First-order kinetics,恒比消除）： 单位时间血药浓度按恒定比例降低。 多数药物以一级动力学消除。 主要特点： ● t1/2恒定 ● AUC与所给予的单一剂量成正比 ● 给药后经过5个t1/2后，体内药物基本清除 ● 若将C-t数据在半对数纸上(lgC-t)绘图，可得一直线。所以一级动力学又称线性动力学。 （2）零级动力学 (zero-order kinetics，恒量消除) 单位时间恒定量消除。药量过大，体内药物大量蓄积，超过机体消除能力，机体以最大能力进行恒量消除。消除曲线呈直线。酒精，药物，超剂量… 主要特点： ● t1/2不恒定：剂量越大则t1/2越长；变化。 ● AUC与所给予的单一剂量不成比例，剂量增加,其面积可超比例的增加。 ● 若将C-t数据在