第2章药物化学结构与生物活性选编.pptVIP

第2章 药物的化学结构与生物活性;构效关系（Structure-activity relationship, SAR）; 药物作用过程的三个阶段 ;第一节 药物的结构与活性的关系;结构非特异性药物(Structurally Nonspecific Drugs) ;结构特异性药物(Structurely specific drugs);药效团（Parmacophore）;;二、药物的理化性质对活性的影响;1. 溶解度、分配系数对药效的影响;药物的水溶性;药物的活性与lgP关系（1）;中枢兴奋药苯丙胺类和减肥药氟苯丙胺类口腔吸收与lgP的关系;药物的活性与lgP关系（2）;中枢药物巴比妥类药物的吸收与lgP值关系;一些药物的分布情况;药物的活性与lgP关系（3）;药物在体内不同部位所需的lgP不同;2. 酸碱性和解离度对药效的影响;;碱性药物;酸碱性药物的生物活性与环境pH之间的关系;; 巴比妥类药物在pH7.4时解离状况;药物的活性与解离度的关系;（2）药物离子化程度的预测;三、药物和受体间的相互作用对药效的影响;1. 药物与受体的相互键合作用对药效的影响;（1）共价键;（2）疏水键（疏水作用）;（3）离子键;受体和药物的离子基团;（4）氢键;氢键作用;（5）偶极键;偶极－偶极键和离子－偶极键;（6）范德华力;;（1）烃基的影响;（2）卤素;;（3）羟基、巯基、磺酸基和羧基;羟基;巯基;酸性基团;（4）醚键的影响;（5）氨基和酰胺基的影响;胺类药物;酰胺基;（6）酯结构的影响;3.药物分子的电荷分布对药效的影响;4. 药物的立体异构体对药效的影响The effect on pharmalogic activity of Stereochemistry;（1）药物分子中基团的距离对药效的影响;（2）几何异构对药理活性的影响;;②几何异构具有不同类型的活性;（3）对映异构体对活性的影响  The effect on activity of optical isomerism）;;;;;⑤两种对映异构体产生相反的作用;（4）构象异构体对活性的影响  The effect on activity of Conformational isomerism);①相同的一种结构，因具有不同构象，可作用不同受体，产生不同性质的活性;②只有特异性的优势构象才产生最大活性;③等效构象;维甲类化合物;1、概念： 前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。;? ?例:抗精神病药氟奋乃静（6-8小时给药/次）制成其前药庚酸酯（2周/次）、癸酸酯（4周/次）。氟奋乃静癸酸酯称为癸氟奋乃静，在体外无活性，在体内经代谢将酯键水解释放出原药氟奋乃静发挥药效，延长了药物的作用时间，改进了原药作用时间短的缺点。 ; ;（1）消除不适异的制剂性质 （2）部位特异性 （3）前药增加脂溶性以提高吸收性能 （4）增加药物的化学稳定性 （5）增加水溶性 （6）延长作用时间; 掩盖药物的苦味（制成水溶性极小的前药）。例如红霉素味苦，制成其前药红霉素丙酸酯，称为依托红霉素，在水中几乎不溶，为红霉素的无味口服制剂，更适合小儿服用。  制备前药，减轻注射部位疼痛刺激。药物水溶性小，在注射部位沉积致痛，例如氯洁霉素,水溶度3mg/ml,制成前药氯洁霉素-2-磷酸酯，水溶度≥150mg/ml，注射后无疼痛刺激。 ;;（2）部位特异性 部位特异性即提高药物对靶部位的选择性。通常是利用靶组织存在特异酶或某种酶水平较高的生化特点，使前药在特定部位释放，提高药物的选择性，增强药效并降低毒性。例如：利用肿瘤组织中磷酸酯酶含量高的特点设计己烯雌酚的前药-己烯雌酚二磷酸酯对前列腺癌疗效好。 ; ;(4）增加药物的化学稳定性 将羧苄青??素制成其前药羧苄青霉素茚满酯，对胃酸稳定，可以口服，改善了羧苄青霉素不耐酸，口服吸收差的缺点。 ; ; ;; （二）软药; ; 例如消毒防腐药西吡氯胺，它的软药是N-十四烷酰氧甲基吡啶鎓，侧链组成均为十六个原子，只是软类似物结构中以酯基代替了西吡氯胺侧链中的两个亚甲基碳原子，两者结构类似，均具有良好的杀菌作用。实验证明软药N-十四烷酰氧甲基吡啶鎓的毒性比西吡氯胺低40倍。