《药物合成反应》第一章卤化反应.ppt

第一章 卤化反应;[教学内容] 1. 不饱和烃的卤加成反应 2. 烃类的卤取代反应 （烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤取代反应 ） 3. 醇、酚和醚的卤置换反应 4. 羧酸的卤置换反应 5. 其它官能团化合物的卤置换反应 （卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反应等);卤化反应的概念：向有机化合物分子中引入卤素原子 （建立碳-卤键）的反应。;目的： 1. 制备具有不同生理活性的含卤素有机药物； 2. 将卤化物作为中间体通过进一步转化，生成其他 产品，如：糖皮质激素醋酸可的松的制备 ;3. 卤素原子作为保护基等，提高反应的选择性。;常用卤化剂： 1. 卤素：Cl2、Br2、I2； 2. 卤素的酸和氧化剂：HCl+NaOCl、HBr+NaOBr 、HBr+NaBrO3等； 3. 其它卤化剂：SO2Cl、HOCl、COCl2、NaF、KF 、HF等。 ;第一节　不饱和烃的卤加成反应 一、 不饱和烃和卤素的加成反应 1.　卤素对烯烃的加成 反应活性：　 F2＞Cl2＞Br2＞I2 氟化反应和碘化反应较特殊 氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂;（1）反应机理：;注： ;p原子轨道的角度分布剖面图： ;如果形成的是π键， 则：; ②共轭;③诱导效应：分子内原子之间由于电负性大小不同 所产生的键的极性，通过静电诱导方式，在键链上 传递，使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而 使整个分子发生极化的效应。如：;（2）讨论： ①氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主，但同向加成比例会因作用物的结构、试剂及反应条件不同而发生较大的变化。 ⅰ）当双键上有苯基时，且当苯基上有释电子基时，同向加成产物的比例随之增加。例如：;ⅱ）在氯加成反应中，同向加成的倾向比溴加成更为明 显。如：;③当双键上有季碳取代基进，除正常的对向加成产物外，常常会发生重排和消除反应。如：;④反应条件的影响 ⅰ）溶剂 ;ⅱ）催化剂的影响 双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加 成时，可加入少量的路易斯（Lewis）酸进行催化。;⑤光照或自由基引发：自由基加成;2.　卤素对炔烃的加成： 与烯烃加成机理类似 得到反式二卤烯烃;与SOCl2和BBr3的卤代：;二、 不饱和羧酸（酯）的卤内酯化反应 ——不饱和羧酸的C=C双键上形成三元环卤正离子时，如果未受到立体障碍的影响，分子内亲核性羧酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反应。;例如：;2.不饱和羧酸酯的卤内酯化;三、 不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应 1.次卤酸及其酯为卤化剂 ①次卤酸与烯烃的加成：生成β-卤代醇。 反应机理：;②次卤酸酯对烯烃的加成;2. N－卤代酰胺为卤化剂;例：;②Dalton反应：;四、 卤化氢对不饱和烃的加成反应 卤化氢的键能大小顺序：H-F H-Cl H-Br H-I，;1. 卤化氢对烯烃的加成 ——亲电加成;①卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则。;注意两种不符合马氏规则的情况：; 例如，11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄 达明合成原料的制备：;2.　卤化氢对炔烃的加成： 离子型加成：与烯烃的情况类似;五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应 硼氢化反应：硼氢化物对π 键加成的反应。 反应历程：经过烯烃的硼氢化反应，再通过卤解反应转化成卤代饱和烃或烯烃。;1、烯烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/ Me2S(TMS)等；;2、炔烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷(由儿茶酚和BH3/THF制得)；;反应机理：;第二节　烃类的卤取代反应 一、 脂肪烃的卤取代反应 1. 饱和脂肪烃的卤取代反应 反应条件：高温、紫外光照或过氧化物引发 反应历程：自由基反应 烷基氢原子的活性： 叔C-H 仲C-H 伯 C-H;2. 不饱和烃的卤取代反应 烯氢的卤代不常见，主要为炔氢的卤代。例如：;3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应 ;讨论： ①当苄位、烯丙位或苄位上连有吸电子基时，自由基稳定性下降，反应减慢；可通过提高卤素浓度、反应温度或选用活性更大的卤化剂，进行反应。 例如：; ②连有供电子基时，则自由基的稳定性增加。;应用：;1.　反应机理;2.主要影响因素 ①芳烃的结构; b.当芳环上边有吸电子基时，不利于反应，且产物为间位定位。如： ; 3. 应用 ①氟取代 ②氯取代 ③溴取代 ④碘取代;第三节　羰基化合物的卤取代反应 一、 醛和酮的α-卤取代反应 1. 酮的α-卤取代反应 亲电取代反应历程 常用卤化剂：卤素分子