第四章毒性机制选编.ppt

第四章 毒 性 机 制 ;第四章 毒性机制;;;总体把握：;;;;;;;;;;;; 第一节 外源化学的增毒与终毒物的形成;;;;; 化学毒物产生毒性的可能途径 ;亲电子剂的形成;;;苯并(a)芘[benzo (a) pyrene，BaP] ;自由基形成;;;;;;;;;;;;;;;自由基的来源与类型;自由基在生物体内来源有二：一是细胞正常生理过程产生；二是化学毒物在体内代谢过程产生。 许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主要的途径是通过氧化还原反应（redox cycling）。它通过加入一个单电子使化学物还原为不稳定的中间产物，随后这个电子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基(O2-·)，而中间产物则再生为原化学物。如：百草枯(PQ++)、阿霉素(DR)和硝化呋喃托英(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。;;;亲核物的形成;;氧化还原活性还原剂的形成;;解 毒;;（2）亲电子剂的解毒 亲电性毒物较为普遍的解毒方式是与亲核剂谷胱苷肽结合。该结合反应可以是自发的，也可由谷胱甘肽-S-转移酶催化。Ag+、Cd2+、Hg2+和CH3Hg+等金属离子易与谷胱甘肽结合而解毒。亲电子剂较为特殊的解毒机制是环氧化物和芳烃环氧化物被环氧化物水化酶催化分别生成二醇类及二氢二醇类化合物。 其他的解毒方式还有，由DL-黄递酶催化氢醌的双电子还原反应；醇脱氢酶催化α,β-不饱和醛还原成醇，或醛脱氢酶催化α,β-不饱和醛氧化成酸;金属硫蛋白与有巯基反应活性的金属离子形成复合物；具有氧化-还原活性的亚铁离子可为铁蛋白结合解毒。;;;（3） 亲核剂的解毒 亲核剂一般通过亲核性功能基团的结合反应进行解毒。如羟基化合物与硫酸或葡糖醛酸结合，硫醇类与葡糖醛酸结合，胺类和肼类化合物被乙酰化。这些结合反应可防止过氧化物酶催化亲核剂生成自由基，也可防止酚类、氨基酚类、儿茶酚类以及氢醌类化合物经生物转化形成亲电性醌类及醌亚胺类化合物。消除硫醇类、胺类及肼类化合物的另一机制是含黄素单加氧酶催化的氧化反应。乙醇等醇类化合物可通过醇脱氢酶或醛脱氢酶催化的反应氧化成羧酸而被解毒。硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是较特殊的亲核剂解毒机制。 ;;;（4） 自由基的解毒 酶性抗氧化系统 a SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族，如CuZn-SOD、Fe-SOD与Mn-SOD。它们在细胞内定位变化很大，CuZnSOD存在多种脏器内如肝脏、红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体。它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子(O2-·)，生成H2O2和O2。 b 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细胞内过氧化小体中，其主要功能是将H2O2转化为水。 c GSH-Px（GPO）：在机体内广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽对过氧化物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应的醇类。可阻断脂质过氧化的链锁反应。 d 谷胱苷肽还原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主要功能是产生还原型的谷胱苷肽(GSH)，以保护机体解毒功能的执行。 e 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。 ;;;;（4） 自由基的解毒 非酶性抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。 谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px的作用，使过氧化物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。 维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自由基反应，生成生育酚自由基，再由抗坏血酸—GSH氧化还原偶联反应而还原。它属于“链断裂”抗氧化剂，主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。 ;（5）蛋白毒素的解毒 胞内或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中发现的几种毒素(如α,β-环蛇毒素，永良部海蛇毒素，磷酯酶)中含有分子内二硫键，这些二硫键是其保持活性必不可少的。硫氧化还原蛋白可使上述几种蛋白失活。硫氧化还原蛋白是一种可还原必需二硫键的内源性二巯基蛋白。;;;;第二节 终毒物与靶分子的反应;一、反应的类型;毒物对靶分子的影响;2．脂质过氧化的后果 ①细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。 ②脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害的是一些不饱和醛类。 ③对DNA影响： 一是脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起DNA碱基，特别是鸟嘌呤碱基的氧化； 一是脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结合方式导致