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　　胃癌靶向药物研究的论文 【关键词】 靶向药物 egfr抑制剂 vegf抑制剂 晚期胃癌的治疗一直是一个研究热点，随着靶向药物在乳腺癌、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤治疗中获得成功，人们对晚期胃癌的靶向药物治疗也开始进行一些有益的尝试。根据作用机制可将用于胃癌的靶向药物分为五类：(1)干扰肿瘤细胞生长，如以erbb为靶点的药物；(2)阻止细胞无限增殖，如细胞周期抑制剂；(3)促进细胞凋亡，如蛋白酶体抑制剂；(4)限制肿瘤浸润和转移，如基质金属蛋白酶抑制剂；(5)干扰血管生成药物。本文对此作一简要综述。 1 以erbb为靶点的药物 erbb家族，又称为her或egfr(表皮生长因子受体) 家族, 包括her1、her2、her3、her4共4个成员，它们均属于跨膜酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase,rtk），在细胞信号转导中发挥重要作用，参与调节细胞增殖、分化、移动、存活等。erbb家族受体结构的共同特点是整个分子具有三个结构区，即胞外配体结合区、跨膜区以及含有催化活性位点和调节性羧基末端的胞内酪氨酸激酶区。一旦特异性配体（ligand）如egf或tgfα与胞外配体结合区结合，就能够通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用（autophosphorylation）而激活受体，从而激发了细胞内的信号转导连锁反应，使dna合成、细胞生长和存活。.目前研究主要集中在her1和her2两个靶点。 her1即表皮生长因子受体(epidermal groab,erbitux,c225)、emd72000(matuzumab)；另一种是胞内酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,tkis），如吉非替尼(gefitinib,iressa,zd1839)、埃罗替尼(erlotinib,tarceva)。 emd72000是人源化igg1单克隆抗体，与egfr亲和力高，应用方便。有emd72000联合化疗作为一线方案，治疗晚期胃食管腺癌的i期临床研究[1]，共入组10例，其中9例egfr阳性。emd72000剂量为400mg或800mg，每周1次，连续7周，联合pfl方案(顺铂+醛氢叶酸+氟尿嘧啶)。8例可评价疗效，400mg组4例pr、1例sd和1例pd，800mg组2例均为pr，常见的不良反应为皮肤反应，其中ⅲ度或ⅳ度不良反应为皮肤脱屑。 吉非替尼可竞争性结合于细胞表面的表面生长因子受体酪氨酸激酶(egfrtk)催化区域mgatp结合位点上，截断egfr生成信号传导至细胞内，起到抗肿瘤作用，目前主要用于亚洲人群非小细胞肺癌的二线治疗。吉非替尼可明显抑制胃癌细胞中egfr的活性，诱导肿瘤细胞凋亡，而且用量越大促进凋亡的作用越大，但临床获益不明显[2]。一项包括75例晚期胃癌的二线研究发现，每天口服吉非替尼250mg或500mg，13例获得控制，其中1例达到pr，常见药物相关不良反应为腹泻、皮疹和厌食[3]。另有研究发现阿司匹林能明显增强吉非替尼在胃腺癌细胞中的作用，存在协同效应，可能与阿司匹林能诱导egfr突变有关[4]。 埃罗替尼可选择性直接抑制egfr酪氨酸激酶并减少egfr的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向凋亡。体外试验证实，埃罗替尼对乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌有效。在晚期胃癌方面，也有学者进行了初步研究[5]，70例患有胃癌或胃食管连接部癌的患者口服埃罗替尼，150mg/d，4周为1周期。26例胃癌患者中25例可进行疗效评价，并没有显示客观疗效，44例胃食管连接部癌患者总有效率为12%(包括1例cr)。胃癌和胃食管连接部癌的中位总生存期分别为3.5个月和6.7个月。常见的不良反应为皮疹、腹泻、疲劳和肝功损害。 her2在胃癌中表达阳性率约为15.3%～34%，her2阳性患者的中位生存期短，5年生存率低，封闭her2信号通路可能是治疗胃癌的有效途径。曲妥珠单抗（trastuzumab,herceptin)是一种针对her2的人源化单抗，能特异地作用于her2受体过度表达的肿瘤细胞。目前已经作为her2过度表达乳腺癌的一线用药，也有学者试用于胃癌的治疗。正进行的一项国际多中心随机iii期临床试验（bo18255），目的是观察曲妥珠单抗在治疗胃癌或胃食管连接部癌中的作用，相信近期会有相关报道[6]。 2 细胞周期抑制剂 机体完成一个有序的细胞周期需受到体内机制的精密调控，周期素（cyclins）、周期素依赖激酶（cyclindependent kinase,cdks）和周期素依赖激酶抑制蛋白（cyclindependent kinase inhibitors,cdkis）在细胞周期调节中起着重要作用。研究发现肿瘤细胞中多存在cdks的过度激