胰岛素抵抗与炎症因子及其相关信号传导通路的论文.docVIP

　　胰岛素抵抗与炎症因子及其相关信号传导通路的论文 【摘要】 胰岛素抵抗是发生代谢综合征、糖尿病和动脉粥样硬化的共同病理生理基础。越来越多的证据显示脂肪细胞分泌的多种炎症因子可以干扰胰岛素的生理作用，与胰岛素抵抗的发生有着密切联系。胰岛素受体的下游信号通路的抑制是炎症因子导致胰岛素抵抗的主要机制。 【关键词】 胰岛素；炎症；信号传导 胰岛素抵抗（insulin resistance,ir)是指胰岛素敏感组织和细胞如肝、骨骼肌、脂肪等组织细胞受胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用效能减低的一种病理生理状态，也就是说这些组织细胞对胰岛素的敏感性出现不同程度的下降。ir是代谢综合征、糖尿病和动脉粥样硬化的共同病理生理改变，目前认为ir是一个慢性亚临床炎症过程[1]，其发生机制的研究成为当今的重要课题。 1 胰岛素抵抗相关的炎症因子 越来越多的证据显示，脂肪组织、脂肪细胞分泌的多种炎症因子和激素可以影响机体的能量摄入、存储和代谢，干扰胰岛素的生理作用，与ir发生有密切联系。目前已经被发现的脂肪细胞分泌的细胞因子主要有肿瘤坏死因子α（tnf-α），白介素6（il-6），单核细胞趋化蛋白1（mcp-1）等[2]。. 　　1.1 tnf-α 　　tnf来自多种细胞，脂肪细胞是其重要来源之一[3]。细胞受到tnf-α刺激时能诱导胰岛素受体底物（irs）-1的丝氨酸磷酸化。这种磷酸化能阻碍irs-1正常的酪氨酸磷酸化，降低irs-1与胰岛素受体的结合能力，从而抑制胰岛素下游信号通路和胰岛素的作用。肥胖动物模型脂肪细胞tnf-α表达明显增加，用可溶性tnf-α受体中和tnf-α后，实验动物ir有所改善。tnf-α缺失可阻止轻度高血糖和高胰岛素的发展，明显改善胰岛素受体信号转导，提高胰岛素敏感性。tnf-α主要从以下几方面诱发ir[4]:(1)tnf-α可刺激升血糖激素如胰高血糖素、肾上腺素的分泌，产生ir效应;（2）tnf-α可调控脂肪细胞基因表达，促进脂解作用，使血浆游离脂肪酸水平上升，甘油三酯和极低密度脂蛋白增加，间接引起ir；（3）tnf-α可抑制肝细胞和胰岛素结合与廓清，并通过抑制葡萄糖转运体( glut)24的合成及胰岛素受体底物21( irs21)分子中酪氨酸磷酸化，干扰胰岛素信号转导，降低胰岛素敏感性而诱发ir。 　　1.2 il-6 il-6是主要的前炎性因子，许多研究证实il-6是急性相反应(apr)的中心调节子，其与ir及2型糖尿病密切相关。研究发现il-6处理体外培养的3t3脂肪细胞，其胰岛素受体及irs表达下调，胰岛素诱导的丝氨酸苏氨酸激酶（akt）/蛋白激酶（pkb）活化受抑；同时il-6还抑制胰岛素诱导的脂肪、蛋白质合成和葡萄糖转运，减少glut24的表达[5]。senn等通过体外培养人肝癌细胞系细胞(hepg2)和肝祖细胞，首次完整阐述了il-6诱导ir的可能机制[6]。在生理浓度的胰岛素培养环境中，il-6可抑制胰岛素依赖的irs酪氨酸磷酸化，磷酸肌醇3激酶（pi3k）p85 亚单位与irs21的结合以及akt的激活。il-6还可通过蛋白酪氨酸激酶（jak）/信号转导子和转录激活子（stat）信号途径诱导细胞因子信号抑制物（socs）的表达[7]。il-6诱导socs3表达上调，上调的socs3 可以在不同水平上影响胰岛素的信号传导。 　　1.3 mcp-1 mcp-1属于趋化因子家族，趋化因子是对白细胞具有趋化作用的一类小分子蛋白质或多肽。mcp-1主要趋化单核细胞和t淋巴细胞，诱导单核细胞、内皮细胞表达黏附分子，使各种炎性细胞尤其是单核细胞向病变部位聚集，并对炎症因子如il-1、il-4、tnf-α等的刺激作出应答。 mcp-1被认为直接参与ir。它能抑制胰岛素介导的葡萄糖的摄取和胰岛素受体酪氨酸磷酸化[8]。研究者在体外分化的3t3-l1 脂肪细胞株中加入mcp-1（1μg/ l）孵化6 h，结果发现脂肪细胞对葡萄糖的基础摄取率下降了25%，连续孵化72h后发现，脂肪细胞对葡萄糖的基础摄取率同对照组相比无明显区别，但胰岛素介导的葡萄糖摄取率被显著抑制（降低30%）。这种对葡萄糖摄取的直接抑制对ir的发生具有重要意义。脂肪细胞分泌的mcp-1能吸引巨噬细胞到脂肪组织并促进il-1和tnf-α的释放[9]。mcp-1还能吸引巨噬细胞粘附，并浸润动脉壁，促进动脉粥样硬化的发生[10]。 2 胰岛素抵抗的炎症通路 胰岛素发挥正常生理作用依赖于胰岛素与其细胞膜受体结合和结合后完整的信号传导。胰岛素受体是一个异四聚体，表达于肝脏、脂肪和骨骼肌的细胞膜上。胰岛素与受体结合后能启动受体的寡聚化和酪氨酸残基的自身磷酸化，接着发生irs -1，-2，-3，-4的酪氨酸磷酸化。这些磷酸化为后续的下游信号通路的传导提供