基于作用机制研制的雷特格韦.PDF

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (8): 1345 ?1348 · 1345 · ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 雷特格韦是针对治疗艾滋病的整合酶抑制剂, 为首创性药物。由普筛得到的二酮酸苗头化合物引申出干预 催化中心的二价镁离子的螯合机制。将苗头物中的螯合基团, 移植到类药的骨架上, 再作适当的结构修饰, 完成 了苗头向先导物的过渡 (hit-to-lead)。后继的优化是在多维度空间中进行的, 包括增强抑制整合酶活性, 提高选 择性, 促进过膜性, 改善物化性质, 降低脱靶作用 (off-targeting) 和血浆蛋白结合等。在由活性化合物向成药的 转化中, 数个里程碑式的化合物既可视做伴随研发的候选物 (back-up candidate), 也为本品的成功提供了可贵的 借鉴。 (编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2014-1126 基于作用机制研制的雷特格韦 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) HIV 病毒侵入宿主并复制增殖, 有 3 个重要的酶 的 5 端共价连接起来; ③ 修复阶段: 首先将病毒 DNA 参与: 逆转录酶、整合酶和蛋白酶。抑制其中任何一 5 端多出的两个未配对的碱基去除, 再将缺口连接上, 个酶都可以阻止病毒的繁殖, 成为治疗艾滋病的药 经宿主细胞的酶修补病毒 DNA 与宿主 DNA 之间的 物。本文叙述作用于整合酶的首创性药物雷特格韦的 裂隙并结合在一起, 完成了整合过程。 化学结构的构建历程。 在 3 的加工和链转移中不仅需要二价镁离子参 2+ 1 HIV 病毒整合酶的作用机制 与, 而且 Mg 也在整合酶与病毒 DNA 结合中起组 2+ HIV 病毒进入宿主细胞后, 首先在逆转录酶的催 装作用。研究整合酶抑制剂可以从阻断 Mg 履行上 化下, 将自带的两条 RNA 链逆转录为两条互补的 述结合功能入手。在核酶或多聚核苷酸转移酶等超 链