新药临床毒理学与安全性评价.ppt

新药临床毒理学与安全性评价;;;;;新药临床毒理学和安全性评价的范围 ;;;上市前新药临床试验的安全性评价的局限性 ;新药药理/毒理作用的发现和发生 ;;新药药理/毒理作用的局限性 ;新药临床试验安全性评价的特殊性 ;;上市后新药临床试验的安全性评价 ;药品上市后安全性研究的必要性 ;临床试验与临床应用的差异 ;药物不良反应的分行与评价方法 ;;宏观评价方法 ;;A型ADR的宏观评价方法;;B型ADR宏观评价方法 ;;C型ADR宏观评价方法 ;病例对照研究 (Case Control Studies); 母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系，即是Herbst等通过病例对照研究发现的。阴道腺癌很罕见且通常发生在50岁以上的妇女， 但是在1966-1967年 美国的 Vincent Memorial Hospital竟发现有7例阴道腺癌发生于15—22岁的女性，因此引起了注意并进行了病例对照研究。除该医院发现的7例外，另加其他医院1例共8例。每个病例选4个对照。;在收集资料时，考虑到许多可疑因素，如母亲的年龄、是否吸烟、孕期子宫出血、是否有流产史、哺乳、孕期X线接触史、是否服用雌激素等，结果发现患该症的8个病例中有7个母亲在怀孕早期服用过己烯雌酚，而32例对照中无1例使用，检验结果有非常显著的差异性。另对怀疑早期子宫出血及流血史者的分析，也都与服用己烯雌酚有关，而其他方面差异均无显著性。这样早孕服药与阴道腺癌的关系就明确了。;病例对照研究（己烯雌酚与阴道腺癌的相关性）;统计学分析;队列研究 (Cohort Study);队列研究 (Cohort Study);自发报告系统的评价方法 ;;;处方事件监测(PEM) ;;;不良反应类型;PEM优点;医院集中监测系统 ;大型数据库和记录联接系统 ;;;微观评价方法;总体判断（Global Introspection）;优点： *判断过程简单 缺点： *重现性差 (观察者之间的或观察者内部的)； *判断过程无法解释： *正确性与判断者的专业水平和经验而定 *衡量标准不一致 (同一件事，有人评为可能， 有人评为很可能)。;标准化评价(Standardized Assessment);通常包括的问题;优点： 判断过程清晰可见； 结论的重现性和正确性较总体判断提高 缺点： 对各问题的回答仍需临床经验和主观判断； 不能用于不可逆转反应的评价； 运用时相对不便（需特定的表格或问卷）;常用方法简介;Naranjo的APS评分法（Adverse drug reaction Probability Scale） Naranjo，1981;总分;Emanueli方法;;yes;根据WHO的建议，因果关系评价可以分为六种： 1) 明确的因果关系 2) 很可能存在的因果关系 3) 大概可能的因果关系 4) 不可能的因果关系 5) 未能充分证实的因果关系 6) 无法判断的因果关系 ;明确的因果关系 ;很可能存在的因果关系 ;大概可能的因果关系;不可能的因果关系 ;需要进一步证实的因果关系 ;无法判断的因果关系 ;欧盟国家CPMP指导性规范 ;我国卫生部ADR中心推荐的评分法(1994年版);判定药物与ADR的关系;但是，这个表格不能囊括所有临床情况，所以评价时需要参考临床表现等，以确定因果关系。;这些评价方法得出的结果，大多数是不确定的可能、很可能的因果关系，而且有相当数量的无法评价，如1997年乌普沙拉监测中心的ADR报告评价结果：肯定2.7%、很可能10.4%、可能12.0%、不可能0.9%、无法判断4.6%、需要进一步证实0.6%、还没有评价68.9%。上海市药品不良反应监测中心ADR数据库的报告分析，肯定2.70%、很可能30.0%、可能67.9%、不太可能0.3%、未评价0.39、无法评价0.74%。 ;;;ADR计算机因果判断 ;计算机化评分法 ;;统计形式匹配 (statistical pattern-matching) ;这种方法把ADR因果关系评价从定性阶段带入定量阶段，结果较为准确可靠，被称为“黄金标准”，但这种方法手工计算十分麻烦，难于掌握，而且需要流行病学背景资料支持，在此情况下，计算机辅助的贝叶斯不良反应诊断系统(Bayesian adverse drug reaction diagnostic instrument，BARDI)应运而生，目前所开发的BARDI有两种，一是在Macintosh微机上开发的MacBARD，该系统经充分发展，可对Guillain-Barre综合症、肝毒性、过敏反应及肺纤维化以及由抗生素引起伪膜性结肠炎等进行诊断;BARDI的另一种形式是BARDI-QA，这是