实验八十二局部麻醉剂－对氨基苯甲酸乙酯的制备.doc

实验八十二 局部麻醉剂－对氨基苯甲酸乙酯的制备 Preparation of ethyl-p-aminobenzoate 最早的局部麻醉药是从南美洲生长的古柯植物中提取的古柯生物碱或称柯卡因，但具有容易成瘾和毒性大等缺点，化学家在这方面充分显示了他们的才能，在搞清了古柯碱的结构和药理作用之后，人们已合成和实验了数百种局部麻醉剂，多为羧酸酯类，这种合成品作用更强，副作用较小和较为安全。苯佐卡因和普鲁卡因是在1904年前后发现的两种。已经发现的有活性的这类药物均有如下共同的结构特征：分子的一端是芳环，另一端则是仲胺或叔胺，两个结构单元之间相隔1~4个原子连接的中间链。苯环部分通常为芳香酸酯，它与麻醉剂在人体内的解毒有着密切的关系；氨基还有助于使此类化合物形成溶于水的盐酸盐以制成注射液。羧酸酯类局麻剂一般通式可表示如下： 本实验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备，它是一种白色的晶体粉末，制成散剂或软膏用于疮面溃疡的止痛。苯佐卡因通常由对硝基甲苯首先被氧化成对硝基苯甲酸，再经乙酯化后还原而得。 这是一条比较经济合理的路线。本实验采用对甲苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化一系列反应合成苯佐卡因。 此路线虽然比以前对硝基甲苯为原料长一些，但原料易得，操作方便，适合于实验室小量制备。 一、 对氨基苯甲酸的制备 Preparation of p-aminobenzoic acid 【目的与要求】 学习以对甲苯胺为原料，经乙酰化，氧化和酸性水解，制取对氨基苯甲酸的原理和方法。 【基本原理】 对氨基苯甲酸是一种与维生素B有关的化合物（又称PABA），它是维生素B10（叶酸）的组成部分。细菌把PABA作为组分之一合成叶酸，磺胺药则是具有抑制这种合成的作用。 对氨基苯甲酸的合成涉及三个反应。第一个反应是将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，这是一个制备酰胺的标准方法，其目的是在第二步高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化条件下是稳定的。 第二步是对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过程中，紫色的高锰酸盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。鉴于溶液中有氢氧根离子生成，故要加入少量的硫酸镁作为缓冲剂，使溶液碱性变得不致太强而使酰胺基发生水解。反应产物是羧酸盐，经酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。 最后一步是酰胺的水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中很容易进行。反应式： 【试剂与规格】 对甲苯胺 C.P. ≥99％ 醋酸酐 A.R. ≥98.5％ 高锰酸钾 C.P ≥99％ 【物理常数及化学性质】 对甲苯胺( p-toluidine)：分子量 107.16，沸点 200℃，熔点 44~45℃, 1.046， 1.5463。微溶于水，易溶于乙醇、乙醚及丙酮，本品吸入或接触皮肤时有毒，并有蓄积性危害,应避光保存。 对氨基苯甲酸(p-aminobenzoic acid)：分子量 137.14，熔点 186~187℃,难溶于冷水，易溶于乙醇、乙醚乙酸乙酯和冰乙酸，在空气中或见光变浅黄色。本品对眼睛、呼吸系统和皮肤有刺激性。 【操作步骤】 对甲基乙酰苯胺 在500mL烧杯中，加入7.5g(0.07mol)对甲苯胺，175mL水和7.5mL浓盐酸，必要时在水浴上温热搅拌促使溶解。若溶液颜色较深，可加适量的活性炭脱色后过滤。同时配制12g三水合醋酸钠溶于20mL水的溶液，必要时温热至所有的固体溶解。将脱色后的盐酸对甲苯胺加热至50℃，加入8mL(8.7g, 0.085mol)醋酸酐，并立即加入预先制备好的醋酸钠溶液，充分搅拌后将混合物置于冰浴冷却，此时应析出对甲基乙酰苯胺的白色固体。抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后称重，产量约7.2g。纯粹对甲基乙酰苯胺的熔点为154℃。 对乙酰氨基苯甲酸 在600mL烧杯中，加入上述制得的对甲基乙酰苯胺(约7.5g)、20g七水合结晶硫酸镁和350mL水，将混合物在水浴上加热到约85℃。同时制备20.5g(0.13mol)高锰酸钾溶于70mL沸水的溶液。在充分搅拌下，将热的高锰酸钾溶液在30min内分批加到对甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化剂局部浓度过高破坏产物。加完后，继续在85℃搅拌15min。混合物变成深棕色，趁热用两层滤纸抽滤除去二氧化锰沉淀，并用少量热水洗涤二氧化锰沉淀。若滤液成紫色，可加入2~3mL乙醇煮沸直至紫色消失，将滤液再用折叠滤纸过滤一次。冷却无色滤液，加20％硫酸酸化至溶液呈酸性，此时应生成白色固体，抽滤，压干，干燥后对乙酰氨基苯甲酸产量约5~6g。纯化合物的熔点为250~252℃。湿产品可直接进行下一步合成。 对氨基苯甲酸 称量上步得到的对乙酰氨基苯甲酸，将每克湿产品用5mL18％的盐酸进行水解。将反