博士开题探究.pptx

曙光中医内科肾病专业开题 黄芪桂枝五物汤调控TNF/TNFR1信号通路减轻IgA肾病足细胞凋亡的机制研究 指导老师：高建东 主任 报告人：万强 1 2 经费预算 3 研究内容、实验设计 4 技术路线图 5 预期结果 研究背景及意义 01 研究背景及意义 IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）是目前全世界最常见的原发性肾小球肾炎。大约20%-40%确诊为IgAN患者在10-20年进展至终末期肾脏病。 研究背景 降低蛋白尿和高血压是改善IgAN预后的重要措施。对于经RAS阻断剂及降压治疗后，24h尿蛋白定量≥1g患者，则使用糖皮质激素。 西医治疗 IgAN在亚洲地区的发病率远高于北美、欧洲等地，占该地区原发性肾小球肾炎病例的30%~50%，欧洲为10%~25%，美国为5%~10%。 流行病学 中医药不仅能有效降低尿蛋白，在保护肾功能方面更有独特的疗效优势。 中医治疗 01 研究背景及意义 足细胞 足细胞凋亡与蛋白尿 IgAN足细胞凋亡原因 IgAN足细胞凋亡机制 足细胞凋亡是导致蛋白尿和肾小球滤过率下降的决定因素，与蛋白尿的程度和肾小球滤过率密切相关。 肾小球系膜区IgA免疫复合物沉积导致系膜细胞增殖，释放促炎性TNF，并促使足细胞通过自分泌方式合成TNF，与足细胞膜表面TNF1型受体（TNFR1）结合，激活凋亡蛋白酶级联活化，蛋白降解、细胞的结构破坏，导致足细胞凋亡。 TNF/TNFR1结合后介导的死亡受体途径，级联式激活凋亡启动子caspase-8，作用于效应蛋白酶caspase-3、caspase-6、caspase-7产生，介导足细胞凋亡。 01 研究背景及意义 图1：IgAN糖基化异常IgA1沉积引起足细胞功能障碍和小管间质损伤 Lai K N. Pathogenesis of IgA nephropathy.[J]. Nature Reviews Nephrology, 2012, 8(8):275-283. IgAN的特点以系膜区异常糖基化IgA1免疫复合物沉积为主，系膜细胞与足细胞存在“交互对话”介导足细胞凋亡。 系膜细胞源性的TNF刺激足细胞通过自分泌方式合成TNF，并与足细胞TNF1受体结合介导足细胞凋亡。 01 研究背景及意义 图2：细胞凋亡分类（死亡信号途径、线粒体途径） IgAN系膜细胞与足细胞通过TNF/TNFR1介导死亡受体途径，级联式激活凋亡启动子caspase-8，作用于效应蛋白酶caspase-3、caspase-6、caspase-7产生。 Caspase通过对底物降解转导凋亡信号或直接作为凋亡的效应分子促进细胞骨架降解和DNA片段化，引发蛋白水解，导致细胞凋亡。 01 研究背景及意义 图3：肾小球足突与裂孔膜的骨架蛋白结构 IgA足细胞的凋亡可导致基膜裸露，滤过屏障的电荷屏障与孔径屏障发生改变，血浆蛋白不断露出，导致蛋白尿。 足细胞是维持肾小球滤过膜最后屏障功能与结构的主要细胞。 IgAN足细胞凋亡可导致足突回缩、融合等改变，随后胞体缩小，假囊形成，阴离子电荷减少，最终从GBM 上分离剥脱，随尿液排出体外。 01 研究背景及意义 IgAN据临床表现及本病的发展规律可属中医学的“尿浊”“血尿”“水肿”“腰痛”等范畴。 IgAN足细胞凋亡与“血痹”内证发病机理相似。正虚受邪，脉络受损，营阴外泄，肾精丢失，精、气、血三者互为影响，功能失司出现蛋白尿、血尿。司出现 黄芪桂枝五物汤出自张仲景《金匮要略》，由黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣组成，其功能为益气温经，和血通痹。司出现蛋白尿、血尿。 IgAN的病理特点及肾脏的正常生理特点分析，足细胞凋亡则肾精丢失，精、气、血三者在生理上密切相关，病理上则互相影响。由于精可化气、气聚为精，精气并虚或精伤及气、气伤及精，出现精气两虚；肾藏精，肝藏血，肝肾同源，精血同源，肾精不足则精气血亏虚。气的运行不畅，导致血运的障碍，出现气滞血瘀；气虚不足，固摄功能下降，肾精漏出导致蛋白尿，血溢脉外出现血尿。 01 研究背景及意义 黄芪桂枝五物汤治疗脾肾阳虚型IgAN患者，能有效缓解患者脾肾阳虚临床症状，并且能有效减少尿蛋白。 TNF/TNFR1死亡受体途径在细胞凋亡中的关键和特异性作用。 黄芪桂枝五物汤对IgAN模型大鼠的足细胞保护作用可能与调控TNF/TNFR1介导凋亡的死亡受体途径减轻足细胞凋亡有关 03 研究内容、实验设计 黄芪桂枝五物汤对IgAN BALB/c小鼠TNF/TNFR1-Caspase-8死亡信号途径的调节作用 实验一 黄芪桂枝五物汤减轻TNF/TNFR1-Caspase-8死亡受体途径酸诱导的足细胞凋亡的作用机制 实验二 标本收集及检测 图像分析、统计学处理 02 研究内容、临床或实验设计 顶部“开始”面板中可以对字体、字号、颜色、