QsarDB构筑福田合宿资料2011-11-4～5.doc

Qsar DB構築?福田合宿資料2011-11-4～5  PAGE \* MERGEFORMAT 12 2011-7-27 げっ歯類を用いた毒性試験用統計解析ツールの決定樹に 組み込まれているノンパラメトリックの Dunnett型順位和検定の変遷 小林克己 独立行政法人 製品評価技術基盤機構 化学物質管理センター 安全審査課 〒151-0066東京都渋谷区西原二丁目49-10 Tel: 03-3481-1735, Fax: 03-3481-1950, E-mail:  HYPERLINK mailto:kobayashi-katsumi@nite.go.jp kobayashi-katsumi@nite.go.jp 要約：げっ歯類を用いた一般毒性試験，生殖発生毒性試験および発がん性試験に用いられている決定樹による解析法の中にノンパラメトリック型Dunnettの検定が組み込まれている．この検定法は，検出力が低いことにより低用量群に対して統計学的有意差が検出できないことから，最近ではその使用が激減してきた．そこで本検定について述べられている考察を年代順に解説し，デビューから終息までの変遷を調査し解析した．このノンパラメトリック型Dunnettの検定を決定樹に組み込んだ理由は，おそらく無影響量(NOEL)と推測した低用量に有意差を検出したくない願望が働いていると考える．本検定法を紹介している元論文は，毒性試験用とは述べられていない点に注意してほしい．統計解析を応用する場合，動物匹数を考慮に入れて試験開始前に低用量群に有意差が検出できることを確認した後，試験計画書に解析法を記載願いたい．現在(2011)本検定は，低検出力および多重性を考慮してSteelの検定に代わって常用されている． はじめに げっ歯類を用いた毒性試験に使用される統計解析法は，被験物質の影響によって，いかなる状態すなわち，各群の分散および動物匹数の違いに対応できるように設計された決定樹が1981年頃から使用されてきた．はじめて発表された決定樹の中に，いわゆるDunnett型順位和検定（複数の呼び方がある）が存在する．この検定法のデビューから終息までの変遷に考察を加えた． 私は，受託試験機関の(財)安評センターに在籍当時(1994) Dunnett型順位和検定（ノンパラ型Dunnettの検定と略す）を採用した決定樹で不等分散の場合，低用量群に統計学的有意差が認められない試験報告書が全てであること確認してから，この検定法を毒性試験に使用することに疑問を持ち続けていたことにより本編を執筆した． なお名称で混同されるSteelの検定は，1959 (Steel)年に発表されている．日本でこのSteelの検定法を最初に毒性試験に応用できることを述べたのはYoshida (1988)である． ノンパラ型Dunnettの検定を使用する理由は，一般毒性試験の低用量群に統計学的有意差を検出したくない願望から設定したと考えられる．またそれを知らずにみんなが使用している経験的解析法であることから使用している．この検定法は，日本のみの毒性試験に使用されている．加えてこの検定を紹介した原著の佐久間(1981)は，毒性試験を意識して述べていない点に注意したい． 基本的概念 2-1. ノンパラ型Dunnettの検定は2種類存在 本調査報告を進めるにあたり，このノンパラ型Dunnettの検定の種々の呼称を表1に整理した．なおSteelの検定は，別名セパレート型Dunnettの検定と呼ばれ検出力の高い2群間検定のMann-WhitneyのU検定と検出力がほぼ同一である．したがって，多群設定の毒性試験で不等分散の場合，Mann-WhitneyのU検定を採用している毒性試験報告書は，日本および外国を含めてかなり多い． 表1. Dunnett型ノンパラメトリック検定の呼称 検出力が極めて低い検出力が高いジョンント型Dunnettの検定セパレート型Dunnettの検定 （Steel’s test）ノンパラ型Dunnettの検定Dunnett型ノンパラメトリック検定ノンパラメトリックDunnett型の検定Non-parametric type Dunnett’s testDunnett型順位和検定 2-2. なぜノンパラメトリック検定が存在するのか？ 通常対照群を含めて雄雌各4群の毒性試験が多い．この4群間の分散に大きな違いが無いか（分散の一様性）を吟味するために等分散性を採用している．日本では，ほとんどがBartlettの等分散検定で吟味している．吉村ら(1987a)は，各群10匹以上あれば採用できると述べている．またBartlettの等分散検定に比較し