TLR9MyD88对溃疡性结肠炎患者外周血TNF-α、IL-6及信号转导通路的影响.pdfVIP

前 言 溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis ，UC ）是炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD ）的一种，临床主要表现为反复的腹痛、腹泻、黏液血便、里急后重 等，严重者可导致失血性休克，至今尚无可以根治该疾病的有效方法。随着我国 UC 发病率的逐渐上升，探讨UC 的发病机制，寻找有针对性的治疗靶点已成为近 年来研究的热点。 UC 的病因至今尚未明确，有研究表明，UC 的发病机制与遗传、感染、免疫 异常、心理及环境等因素有关。随着多年来的深入研究，多数学者认为人体免疫 [1] 功能的紊乱是 UC 病情发生发展的主要影响因素。有研究表明 Toll 样受体 （Toll-like receptors ，TLRs ）与UC 的发生发展密切相关。TLRs 是免疫系统中的 跨膜受体，可非特异性与病原相关分子结合，启动信号转导通路激活核因子 -κB(Nuclear factor-κB ，NF-κB ），从而引发了一系列的炎症介质的表达如：TNF-α、 [2] IL-1、IL-6、IL-8 等，参与UC 的发病 。 TLRs 是机体内一个高保守性的基因表达产物，从果蝇到人都有TLRs 的表达。 目前已知的TLRs 家族中包括 11 个成员，它们都属于I 型跨膜蛋白，能够特异性 的识别外源性病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns ，PAMP ）， 从而进一步介导机体的免疫应答反应。研究表明TLRs 在UC 病程进展中，通过介 导抗原抗体反应，启动由Myd88 介导的下游炎症反应信号通路，从而导致机体炎 [3] 症反应，引起肠道粘膜的损伤 。目前TLR2、3、4 、5 研究较多，而多数研究结 果表明，TLR4 与UC 的关系极其密切。但新近的研究结果表明，TLR9 与UC 之 间同样存在着极为重要的关系。TLR9 是TLRs 的家族成员之一，研究结果表明， TLR9 与TLR4 所介导的下游信号通路基本相同，两者区别在于分子结构及其所识 [4] 别的PAMP 有所不同 。 髓样分化因子88 （myeloid differentiation factor，MyD88 ）是TLRs 信号转导 途径中的主要接头蛋白，在TLRs 识别相应的配体后，通过同源结构域（TIR-TIR ） 相互作用，引起信号级联传递，最终导致核因子-κB （NF-κB ）依赖性信号通路的 活化，诱导炎症细胞因子如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、干扰素（interferon， [5] IFN ）等基因的表达，从而导致炎症反应 。由此推测MyD88 可能是TLRs 信号 5 转导通路中介导UC 发生不可缺少的一个重要因子。现有资料表明TLR2，3，4 ， 7，9 均通过该途径完成信号传导。TNF-α 是一种重要的促炎症因子和免疫调节因 [6] 子。研究发现 ，TNF-α 的表达水平在UC 血清及肠粘膜中升高，在肠道中介导肠 粘膜的损伤。因此推断TNF-α 的表达水平可能与UC 病情严重程度有关，其可能 成为一种临床表现分期的参考指标。IL-6 主要由活化的巨噬细胞、淋巴细胞及上 皮细胞分泌，其生物学效应为通过 STAT-3 途径激活NF-κB 而诱导细胞间黏附分 子- （ICAM-1）的极化表达，后者是在炎性肠病患者中性粒细胞、上皮细胞间相互 作用中起重要作用的一种黏附颗粒。因而IL-6 在UC 的发病机制中起至关重要的 [7] 作用 。IL-6 在急性炎症反应中的作用主要表现为对多种细胞的促炎作用和诱导肝 组织产生急性反应蛋白。有研究表明，活动期UC