天然抗炎药应用的一个新思路-20101013.pptVIP

随着研究的深入，很多研究人员认识到控制慢性炎症和自由基损伤，预防癌症等疾病，需要从多重途径着手联合用药。 例如阿斯匹林能抑制COX-2的表达，可用于治疗风湿性关节炎，但剂量大，易引起胃出血，研究发现，用维生素E与阿斯匹林联用能产生增效作用，较大地减少阿斯匹林剂量减少毒性[25]。 * 在炎症的产生病理变化中，多种氧化酶的活动是紧密相关联的。例如由XOD催化产生的自由基(ROS)能强烈地活化细胞内的5-LOX，5- LOX又催化LOX途径新的炎症介质产生[26]；花生四烯酸代谢有COX和LOX两个途经，任何一个途径都能导致炎症介质的产生和使病程恶化[14]。 证据显示，单纯使用 5-LOX抑制剂，使花生四烯酸转移到了COX通道，只有COX-2和5-LOX都被抑制时，炎症介质产生的通道才能被完全关闭[37]。一种理想的控制炎症的方法即同时抑制COX和LOX，最大化抗炎效果。 * 研究发现，COX-2不仅由COX信号通道调控，而且有一个由可诱导的一氧化氮合酶iNOS调控的网络[55]，iNOS 及其诱导的NO对一半数量的前列腺素产生以及COX-2的活化是有责任的。 2005年一篇《科学》上的论文报道[56] iNOS的炎症信号通道是与COX-2通道相交叉的，iNOS蛋白结合COX-2的位点与其活性端点相近，因此，抑制iNOS的药物也能阻断iNOS与COX-2的结合，同时降低前列腺素的形成。 这项研究的意义在于，锁断iNOS COX-2结合点的药物，可能重新挽救COX-2抑制剂，使它们能在协同用药中，在较低的剂量安全地发挥作用。 * 近年，有研究发现COX抑制剂黄芩提取物和LOX抑制剂儿茶提取物的混合物能较好降低实验动物的炎症、恢复功能[ 60]，这为我国天然抗炎药物的应用，提供了很好的思路。 * 4、炎症消散剂和组织保护剂是21世纪新的抗炎药研发方向 直到最近十年，人们还一直以为炎症消散只是一个被动的过程[2]。 很多证据指出，在急性炎症发作后内源性的介质主动参入了促进炎症的消散过程（ resolution），这些介质包括Lipoxins, resolvins and protectins8, 9 * Lipoxins（脂氧素）是最早被发现的具有抗炎和促消散双重活性的介质14, 28， 早在1993年它们被发现能减少噬中性粒细胞进入炎症位置[3] ，2003年在炎症反应的局部和反应的过程中被分离出来[4] 。 LXA4 和 ATL 是最先被发现的脂氧素，LXA4由花生四烯酸通过脂氧化酶途径在多型核细胞（PMN）等细胞-细胞的相互反应中产生4. ATL由阿司匹林乙酰化了的环氧化酶-2（COX-2）途经产生，是LXA4 的异构体(12).他们能活化一种特异的 受体（ LXA4 受体 ）(13, 14)，下调或者 停止 PMN的渗透，在炎症组织中发出“制动信号” 8 ，15). * Resolvin（消散因子）在炎症渗出物中、在炎症自动消散的阶段被检出。 它们衍生于EPA（二十碳5烯酸） 和DHA（二十二碳6烯酸）, 分别命名为E-系列和D-系列。 E系列的Resolvin E1 存在于健康的个体中58，它在用阿司匹林处理的人血管内皮细胞中、可经由5-LOX途径在缺氧的环境下产生9, 60。 resolvin E1 能减少炎症，阻断人嗜中性白细胞穿过内皮细胞的迁移9.它通过与CMKLR1受体结合减弱 TNF刺激引起的核因子NF-κB的活化58，TNF 是急性炎症早期阶段的一个关键介质。 Resolvin E1 还可作为受体兴奋剂作用在嗜中性粒细胞的BLT1（白三烯B4-受体-1）上削弱白三烯B产生的促炎信号63。 * D-系列resolvins有强大的抗炎作用10，内源性的DHA在体内通过LOX机制被转化为4个含17S-OH的resolvins, 分别命名为D1–D410, 11.由于DHA在在大脑、神经突触和视网膜中极为丰富，因而具有特殊的治疗意义64-66. Protectins 是在炎症消散阶段由DHA通过LOX途径转化的另一类促炎症消散的介质，因具有共轭的三烯双键和强大的生物活性而被识别10, 11。 它们最终形成一类含10，17 –二-OH的抗炎分子（10,17S-docosatriene）11, 其中作用最强的是protectin D1 ，因在炎症和神经系统中有强大的保护作用51 66, 69, 70，又称为neuroprotectin D170 51.Protectin D1 是立体选择性的，其活性在体内成对数级别地大于其前体物DHA，在体外能锁断 T细胞的迁移，减少TNF刺激的干扰素-γ的分泌，促进T细胞的凋亡71，因而是显著抗炎的。 内源性的促炎症消散介质的发现，启动了一轮新型的抗炎药物的研究和开发