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新一代噁唑酮类抗菌药中间体工艺优化研究 郑建旭，孙晓波，黄强，蒋登高 郑州大学化工学院，河南郑州（450001 ） E-mail ：zjx@ 摘 要： （R ）-N- （3-氟-4-吗啉苯基）-噁唑酮-5- 甲基醇是新一代噁唑酮类抗菌药Linezolid 的重要中间体。本文研究了新的（R ）-N- （3-氟-4-吗啉苯基）-噁唑酮-5- 甲基醇合成工艺路 线，能简化反应工序，反应条件温和，大大降低生产成本。同时对新工艺的主要反应进行了 优化，得到了适宜的工艺条件。 关键词： （R ）-N- （3-氟-4-吗啉苯基）-噁唑酮-5- 甲基醇，Linezolid ，新工艺 中图分类号：O622.4 1. 前言 Linezolid[1] 的化学名称为（R ）-N- （3-氟-4-吗啉苯基）-2-氧代-噁唑-5- 甲基-乙酰胺。是 第一个应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，该药结构和作用机制独特，不易产生耐药性 [2,3] 。具有广谱抗菌、毒性小、高度有效之特点。特别对其它抗菌物不能有效拟制的细菌， 如甲氧西林耐药金葡萄（MRSA ），耐青霉素肺炎球菌，耐万古霉素肠球菌等有良好的抗菌 效果[4-6]，有着广阔的发展前景。研究（R ）-N- （3-氟-4-吗啉苯基）-噁唑酮-5- 甲基醇新工艺 对我国噁唑烷类药物开发具有推动作用。 2. 新工艺开发实验 新工艺路线简述如下：以吗啉和3，4-二氟硝基苯为原料，反应生成3-氟-4-吗啉硝基苯； 3-氟-4-吗啉硝基苯还原成3-氟-4-吗啉苯胺，然后经光气酰化得3-氟-4-吗啉苯异腈酸酯，3- 氟-4-吗啉苯异腈酸酯与（R ）-缩水甘油丁酸酯环化生成（R ）-N- （3-氟-4-吗啉苯基）-噁唑 酮-5- 甲基丁酸酯。（R ）-N- （3-氟-4-吗啉苯基）-噁唑酮-5- 甲基丁酸酯常温下和甲醇钠反应 生成（R ）-N- （3-氟-4-吗啉苯基）-噁唑酮-5- 甲基醇。 2.1 合成3-氟-4-吗啉硝基苯 将20ml 3 ，4-二氟硝基苯（0.18mol ）溶于50mL C H OH 中并在溶液中加入0.5g 无水 2 5 Na CO 。将19ml(0.20mol)吗啉用50mL C H OH 稀释后加入以上溶液，在回流状态下（t=79 ℃） 2 3 2 5 反应6h，反应液为微橙黄色。冷却后过滤，得黄色固体，将母液蒸馏，得到少量橙色固体， 固相合并，用120ml 水洗涤两次，真空干燥50min （真空度0.95，t=85 ℃）得黄色固体33.1g 。 将以上固体用乙酸乙酯重结晶后，放于黑暗处保存，以防变色，收率为 81.11％，在显微镜 在观察为黄色片状透明晶体，在数字熔点测定仪测定熔点为 mp111.7-112.5 ℃ （文献值 mp111-112 ℃），收率为91.11% 。 2.2 合成3-氟-4-吗啉苯胺 在200ml 水中加入 10g 还原铁粉，0.5gNH Cl，4ml 浓HCl(36%)加热至98℃，加入3- 4 氟-4-吗啉硝基苯5g，反应1 小时后，再加入3g，1 小时后第三次加入2g，补加1.5g 铁粉和 少许氯化铵，控温在98℃，搅拌状态下反应3 小时，调PH=9，再加入 1.5g 活性碳脱色， 10min 后停止搅拌，进行热过滤，抽滤所用布氏漏斗先预热，防止产品在漏斗上结晶，抽滤 瓶内加入少许抗氧化剂NaHSO3.抽滤所得母液冷却至室温，有大量白色结晶出现，用100ml 乙酸乙酯萃取收集有机相，再用50ml 乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水碳酸钠干燥 - 1 - 后真空蒸馏，得6.8g 白色固体，收率78.84 ％，熔点120-121℃，将产品密封